[发明专利]一种重酒石酸间羟胺的合成方法

说明书

本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成工艺，以苄氧羰基‑L‑丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，然后与3‑苄氧基溴苯反应，之后进行还原反应、脱保护，得到间羟胺，最后成盐，得到重酒石酸间羟胺。本公开所述方法避免了使用酶催化剂、昂贵的催化剂和手性拆分，大大的降低了成本，反应条件温和、操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

技术领域

本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

重酒石酸间羟胺为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，直接兴奋α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。较去甲肾上腺素作用微弱但较持久，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似。能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加。对心率的兴奋不很显著，很少引起心律失常，无中枢神经兴奋作用。由于其升压作用可靠，维持时间较长，较少引起心悸或尿量减少等反应。

目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。关于间羟胺或重酒石酸间羟胺的化学合成，常见的方法有如下几种：

路线一：

该方法有4步反应，起始原料间羟基苯丙酮需要定制合成，第3步反应使用剧毒且易燃物质雷尼镍进行氢化反应，存在安全隐患，不适合工业化生产。

路线二：

该方法实际上有3步反应，需要用到酶作催化剂，酶的获取、活性、催化能力等涉及的关键技术较多，技术难度大；第2步还原反应面临手性还原的问题。

路线三：

该方法仍然要用到酶制剂作为催化剂，两步反应均涉及手性控制。

路线四：

该方法中第一步加成反应需要在以金鸡纳生物碱、水和醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系下进行，该催化体系较为复杂。

发明内容

发明要解决的技术问题

为了解决现有技术中存在的上述问题，本公开提供一种反应原料易得、合成步骤相对较少、反应条件温和、操作容易控制、安全可靠的合成重酒石酸间羟胺的方法。

用于解决问题的方案

一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：

S1：以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，制得Weinreb酰胺中间体，(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S2：(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯与3-苄氧基溴苯反应，生成(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯；

S3：将(S)-(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯进行还原反应，高选择性得到((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯；

S4：对((1R,2S)-1-(3-(苄氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯进行脱保护，得到间羟胺；

S5：间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。