[发明专利]苯乙酸前药的治疗性监测方法

说明书

本公开提供了用于调整PAA前药(例如，HPN‑100、PBA)剂量的方法，其基于对血浆中的PAA和PAGN的测定以及计算PAA：PAGN比例，以便确定PAA到PAGN的转化是否饱和。

本申请是中国申请号为201280074143.6、发明名称为“苯乙酸前药的治疗性监测方法”且申请日为2012年9月11日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2012/054673)的分案申请。

相关申请

本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请61/636,256的优先权，其公开的全部内容包括附图通过援引并入本文中。

背景技术

与升高的氨水平相关的氮潴留病症包括尿素循环障碍(UCD)、肝性脑病(HE)和晚期肾脏疾病或肾衰竭，通常被称为终末期肾脏疾病(ESRD)。

UCD包括从氨合成尿素所需的酶或转运体(包括参与尿素循环中的酶)的若干个遗传性缺损。在图1中描绘了尿素循环，也说明了某些清除氨的药物如何在过量氨的消除中发挥辅助作用。参见图1，N-乙酰基谷氨酰胺合成酶(NAGS)-衍生的N-乙酰基谷氨酸结合至氨甲酰磷酸合成酶(CPS)，从而激活CPS，并导致氨和碳酸氢盐转化成氨甲酰磷酸。继而，氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应而在由鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)介导的反应中产生瓜氨酸。废物氮的第二分子在由精氨基琥珀酸合成酶(ASS)介导的下一反应中参与尿素循环中，其中瓜氨酸与天冬氨酸缩合而形成精氨基琥珀酸。精氨基琥珀酸被精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)裂解而产生精氨酸和延胡索酸。在尿素循环的最终反应中，精氨酸酶(ARG)裂解精氨酸而产生鸟氨酸和尿素。在并入尿素的两个氮原子中，一个来源于游离氨(NH4⁺)，另一个来自天冬氨酸。天生不具有有意义的残余尿素合成能力的UCD个体典型地出现在生命的最初几天中(新生儿表现)。具有残余功能(residual function)的个体典型地出现在随后的童年时期或乃至成年时期，并且症状可因增长的膳食蛋白或者生理应激(例如，并发病)而突然发生。对UCD患者来说，降低血氨是治疗的基础。

HE是指被认为由高氨血症导致的一系列神经病学体征和症状，频发于患有肝硬化或者某些其他类型肝病的对象中。HE是临床失代偿性肝病的共同表现并通常源于肝硬化，其病因包括过量饮酒、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝脏疾病或慢性胆汁淤积性疾病如原发性胆汁性肝硬化。HE患者典型地表现出从细微变化至昏迷的精神状态改变，与UCD患者有相似的特征。据认为，肝脏在解毒膳食蛋白质的功能障碍导致的血氨的增加是与HE有关的主要病理生理学(Ong 2003)。

ESRD由各种原因造成，包括糖尿病、高血压和遗传性疾病。ESRD表现为通常在尿液中排出的物质积累在血流中，包括但不限于尿素和肌酸酐。一般认为，通常在尿液中排出的物质，包括毒素，在血流中的这一积累导致了ESRD的临床表现，有时也将其称为尿毒症或尿毒症综合征。ESRD的治疗一般采用透析或肾移植。尿素本身导致了这些症状，并且用苯乙酸(PAA)前药可以减少尿素的合成(参见，例如，Brusilow 1993)并因此降低血液尿素浓度，在此意义上，用PAA前药可能对ESRD患者是有益的。

患有氮潴留病症的对象，如果其氨水平和/或症状没有受到蛋白的膳食限制和/或膳食补充剂充分控制，一般用氮清除剂例如苯丁酸钠(NaPBA，在美国批准为在欧洲批准为)、苯甲酸钠或者苯乙酸钠与苯甲酸钠的组合这些通常被称为替代途径药物，因为它们为身体提供用于排泄废物氮的尿素的替代途径(Brusilow 1980；Brusilow 1991)。NaPBA是PAA前药。目前开发用于治疗氮潴留病症的另一种氮清除药物是三-[4-苯丁酸]甘油酯(HPN-100)，在美国专利5,968,979中有述。HPN-100，通常被称为GT4P或者甘油PBA，是PBA的前药和PAA的预-前药(Pre-prodrug)。HPN-100和NaPBA之间在代谢方面的区别在于，HPN-100是甘油三酯，需要消化以释放PBA(McGuire 2010)，据推测是通过胰脂肪酶消化，而NaPBA是盐，吸收后容易水解并释放PBA。