[发明专利]抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，其特征在于，以2,5-二溴-4-硝基咪唑为起始原料，制备方法包括如下步骤：

1）以2,5-二溴-4-硝基咪唑为原料，与3-溴丙烯经亲核取代反应，得2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑；

2）2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑在还原剂的作用下脱溴，得2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑；

3）2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑经选择性氧化，得R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑；

4）R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑经有机酸选择性开环，并进一步保护羟基，得S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇；

5）S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇与三氟甲氧基氯苄在碱催化下，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑；

6）S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑在碱条件下，经脱保护和环合反应，合成Pretomanid。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基咪唑、3-溴丙烯和碱加入到反应溶剂中，氮气保护下，于40～70℃反应4～5h，反应结束后，用冰浴降温，将反应产物加入到碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用去离子水洗涤，减压浓缩，干燥，得2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯或甲苯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）包括如下步骤：将2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑溶于反应溶剂中后加入还原剂，然后将反应体系升温至60～80℃，搅拌5～6h，再补加还原剂，继续于60～80℃保温搅拌6～7h，反应结束后，将反应产物于冰浴下倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化钠水溶液洗涤，蒸发至干，得2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：按摩尔比，2,5-二溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑:还原剂=1:2～5；所述还原剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫氰酸或亚硝酸钠；所述反应溶剂选用水、甲醇、乙醇或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）包括如下步骤：将 2-溴-4-硝基-1-（乙烯基甲基）咪唑溶解在反应溶剂中后加入氧化剂，于40℃反应24～28h，再补加氧化剂，维持40℃下反应12h，反应结束后，降温至0℃，过滤，用反应溶剂洗涤，将所得滤液依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃；所述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或次氯酸钠。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）包括如下步骤：将R-2-溴-4-硝基-1-（环氧-2-基甲基）咪唑、氢氧化钾加入到反应溶剂中，将反应体系降温到0℃后，缓慢加入有机酸，于-10～0℃保温反应2h，然后升温至10℃，保温1h，反应结束后，过滤，用反应溶剂洗涤，所得滤液浓缩至干，所得残留物用乙酸乙酯溶解后，依次用纯化水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得S-1-丙酸酯基-3-（2-溴-4-硝基咪唑-1-基）丙-2-醇。