[发明专利]抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用。本发明以2,5‑二溴‑4‑硝基咪唑为起始原料，依次经亲核取代反应、还原消除反应、氧化环合反应、环氧开环反应、亲核取代反应、脱保护和环合反应制成目标产物抗结核药物Pretomanid。整个过程中使用的原料廉价易得，避免使用易爆的二硝基咪唑，规避了4‑硝基异构体的产生，工艺操作简单，容易控制，纯化方便，可用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，更具体地说涉及一种通过引入R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑作为关键中间体的Pretomanid的制备方法。

背景技术

Pretomanid，化学名称为S-6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C₁₄H₁₂N₃O₅F₃，分子量为：359.26。Pretomanid是一种硝基咪唑吡喃类化合物，该药主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果，对敏感和耐药结核杆菌均有效。2002年全球肺结核联盟(TB联盟)将其作为最新抗结核药物研究，目前已在美国和欧盟上市。

1997年，Pathogenesis公司首先合成了Pretomanid，采用2,4-二硝基咪唑为起始原料经五步合成制得成品。但2,4-二硝基咪唑容易爆炸，不适合工业化生产。2009年，PilhoKim等人将工艺改成以2-溴-4-硝基咪唑代替2,4-二硝基咪唑为起始原料，经五步反应制得成品。但两条路线的缺点是在反应上用了大量的硅基保护剂和四丁基氟化铵，二者价格较贵并且较难除去，给后处理增加了诸多麻烦，不利于规模化生产。2016年，姚明等人使用有机酸代替硅烷保护基保护羟基，减少原料成本及简化后处理方案，但是直接使用环氧与咪唑反应会产生20％左右的异构体，不利于产品纯化和杂质控制。2019年，翟鑫等人通过引入S-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇作为关键中间体制备Pretomanid，但该关键中间体为同活性双羟基选择性制备，收率较低，另一部分进一步反应完全转化成杂质。

发明内容

本发明的目的是针对现有Pretomanid合成路线的不足，提供一种制备Pretomanid的有效方法，通过引入关键中间体R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑，提供一种反应条件更温和、后处理更简单、成本更低和方法更合理的Pretomanid的制备方法。

本发明采用的技术方案如下：一种抗结核药物Pretomanid的制备方法，以2,5-二溴-4-硝基咪唑为起始原料，制备方法包括如下步骤：

1)以2,5-二溴-4-硝基咪唑(化合物1)为原料，与3-溴丙烯(化合物2)经亲核取代反应，得2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)；

2)2,5-二溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物3)在还原剂的作用下脱溴，得2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)；

3)2-溴-4-硝基-1-(乙烯基甲基)咪唑(化合物4)经选择性氧化，得R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)；

4)R-2-溴-4-硝基-1-(环氧-2-基甲基)咪唑(化合物5)经有机酸选择性开环，并进一步保护羟基，得S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)；

5)S-1-丙酸酯基-3-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物6)与三氟甲氧基氯苄(化合物7)在碱催化下，得S-1-(3-丙酸酯基-2-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)丙基)-2-溴-4-硝基-1H-咪唑(化合物8)；