[发明专利]11

说明书

本发明提供一种¹¹C标记OSI‑027化合物，该化合物的结构式为：，其制备方法是将di‑Boc‑CERC‑006‑MgCl加入到含有氮杂环的溶剂中，将[¹¹C]‑CO₂气体随氦气通入到混合溶液中，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应溶液并调节至中性，去水层，有机层加入混合溶剂后加热至50‑70°C反应，TLC跟踪反应进程结束后，收集水层，水层注入制备HPLC分离纯化后，收集非标记产物峰位置一致的同位素标记产物峰[11C]‑CERC‑006，于60‑70℃下真空浓缩至干，即为¹¹C标记OSI‑027化合物。本发明将所述制备得到的¹¹C标记OSI‑027化合物作为肿瘤细胞放射示踪制剂上的应用。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是难治性Ph+恶性血液病的耐药性的双mTOR靶向抑制，以及用于晚期实体瘤或淋巴瘤病人的体内显像剂，具体涉及基于新型的针对双mTOR靶向抑制OSI-027的放射性碳化合物[¹¹C]-OSI-027 及其制备方法。

背景技术

PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤细胞的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR 的作用使肿瘤细胞缩小。

OSI-027是一种口服生物活性，高效的小分子化合物，特异性靶向mTOR催化部位从而抑制mTORC1和mTORC2，体外生化实验中IC50值分别是22nM 和65nM。相比较于其他激酶PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kγ和DNA-PK，OSI-027对mTOR 的选择抑制性高100多倍。不同肿瘤细胞的体内外模型OSI-027抑制mTORC1 底物4E-BP1，S6K1以及mTORC2底物AKT的磷酸化。不同于rapamycin的作用机理，多种移植瘤动物模型中OSI-027表现出广谱的抗肿瘤活性。COLO205 移植鼠中，口服注射OSI-027(剂量：65mg/kg/天，持续12天)引起100％的中期肿瘤生长抑制(median TGI)以及37％的肿瘤衰退。而腹腔注射雷帕霉素(剂量：20mg/kg/天，d1-5,d8-12)引起79％的中期肿瘤生长抑制。GEO移植鼠中，口服注射OSI-027(剂量：65mg/kg/天，持续14天)引起95％的中期肿瘤生长抑制(median TGI)，而腔注射雷帕霉素(剂量：20mg/kg/天，d1-5,d8-12)引起 75％的中期肿瘤生长抑制。可见相比较于rapamycin雷帕霉素(特异性单一抑制 mTORC1)，双mTOR抑制剂OSI-027显示更优越的肿瘤细胞生长抑制活性。T315I-BCR-ABL突变型细胞株内使用OSI-027能够抑制其增殖且诱导凋亡，此特性表明双mTOR靶向抑制为克服难治性Ph+恶性血液病的耐药性提供一个有效的治疗方法。OSI-027目前处于晚期实体瘤或淋巴瘤病人治疗的I期临床试验。

OSI-027结构式：

上述对于mTOR药物活性分子在体内的分布、活性及疗效评价结果是基于肿瘤移植小鼠多次解剖获得的数据，非同一标本中获得的数据，同时未能反映活体状态下，药物在体内的生理活性状态下的数据。因此，如何在活体内在线示踪 mTOR药物活性分子在人体内或动物体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断 mTOR药物活性分子在肿瘤中的生理功能，评判其疗效及其愈后效果，这是一个棘手的难题，对此缺乏评判的技术手段。