[发明专利]一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用，分子式为C₂₀H₁₈N₄O₅。本发明采用MTT法研究了本发明橙皮素‑4‑嘧啶腙衍生物的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明制备的橙皮素‑4‑嘧啶腙衍生物对人胃癌细胞BGC‑823及人肝癌细胞BEL‑7402的增殖具有明显的抑制活性，比原料橙皮素的活性提高了8～10倍，抑制作用大大增强，与对照例橙皮素‑4‑吡啶腙相比也明显增强，对BGC‑823和BEL‑7402的IC₅₀值仅为4.98μM和4.36μM。结果表明，本发明橙皮素‑4‑嘧啶腙对实验的两种肿瘤细胞增殖均具有良好的抑制作用，抑制活性均强于对应的原料药橙皮素和对照例橙皮素‑4‑吡啶腙，抑制活性相对于橙皮素原料提高了近10倍，是具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。

技术领域

本发明涉及一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学领域。

背景技术

天然产物活性成分是抗肿瘤药物发现的重要途径。以紫杉醇为代表，1940～2014年全球上市的175种小分子抗肿瘤药物中131种来自天然产物或其衍生物。以天然产物活性成分为先导化合物，通过结构修饰构筑强活性、高生物利用度和低毒性的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物设计合成的重要思路。黄酮类化合物作为一类重要的天然产物，广泛存在于自然界中，因其抗肿瘤活性显著、对正常细胞毒性小及来源广泛价廉易得等优点，受到国内外学者的极大关注。以黄酮类中药活性成分为起始原料，通过结构修饰，有望获得具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。

橙皮素是广泛存在于水果、花卉、食品等植物源物质中的黄酮类化合物，具有抗氧化、降低胆固醇、治疗糖尿病、保护心血管等多种生物活性，但由于其自身的水溶性较差，导致生物利用率不高，因此对其进行结构修饰以获得高效、低毒、溶解性好的药物分子一直是众多科研工作者关注的重点。目前在4位羰基部位通过化学反应构筑橙皮素嘧啶腙类抗肿瘤衍生物还未见相关文献报道。

本发明将具有抗肿瘤活性的天然药物活性成分橙皮素与抗肿瘤活性官能团嘧啶氮杂环利用药物拼合原理统一在一个分子中，充分发挥发挥双官能团及中西药的共同疗效，协同其抗肿瘤活性，同时保留了分子主体骨架中的酚羟基结构，保证其好的抗肿瘤作用。腙类衍生物克服了文献报道的酰肼类衍生物中氨基对机体的毒性，且腙键的形成有助于提高化合物的抗氧化活性，进而将提高其抗肿瘤活性。因此，本发明橙皮素-4-嘧啶腙的合成与抗肿瘤活性研究具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用，该衍生物制备步骤简单，反应条件温和，产率高，且对人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402的增殖具有较强的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物，其为橙皮素-4-嘧啶腙，分子式为C₂₀H₁₈N₄O₅，分子结构式为：

本发明的技术方案之一是：一种橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-氯嘧啶溶于无水乙醇中，加入过量的80％水合肼，室温搅拌反应，得到中间体粗品；

(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到无色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；

(3)将2-肼基嘧啶中间体与橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出黄色沉淀；

(4)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙粗品。

室温搅拌反应的时间为2h～4h。