[发明专利]黄体酮杂质的合成方法

说明书

本发明提供了一种黄体酮杂质的合成方法。所述方法包括:1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从第一反应液中分离出中间体2；2)在第二反应条件下，在催化剂和第一溶剂的存在下，使中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从第二反应液中分离出中间体4；3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从第三反应液中分离出产物2。本发明提供的合成方法，黄体酮杂质产物2的收率大大提高，在合成高纯度产物2时需要消耗的原料更少，大大降低了物料成本。

技术领域

本发明属于有机甾族化合物合成领域，具体涉及一种黄体酮杂质的合成方法。

背景技术

黄体酮(结构式如下式)是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。与雌激素一起参与下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，精细地介入排卵性月经周期。促进子宫内膜转变为分泌型、安胎、抑制排卵、促使乳房发育。口服后在肝内很快失活，因此无效，多采用肌内注射给药。黄体酮可促进输尿管结石的排出，其机制可能与黄体酮利尿和促进输尿管蠕动作用有关。

在黄体酮原料药工艺研究开发过程中，在20位会产生一个R构型的杂质(产物2，结构式如下式)，该杂质由于发生构型翻转，合成困难，收率低，而且很难通过传统的原料药杂质分离纯化方法得到纯净的对照品。

药物杂质存在药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。

而研究药物的杂质的前提条件是该药物杂质的制备。对于杂质产物2的合成方法，专利EP3275888A1有报道，该方法是先将黄体酮用氢化铝锂还原，再用新鲜的二氧化锰进行选择性氧化，最后得到产物1和产物2，反应路线如下式。此方法得到的产物1和产物2的收率比例为9:1。由此可以看出，在该专利文献的反应条件下产物2的生成比例很低，想要得到比较大数量的产物2，需要消耗大量的物料成本。

因此，有必要提供一种新的产物2的合成方法，以提高反应收率，降低制备高纯度产物2的生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄体酮杂质的合成方法，所述方法能够提高产物2的收率，降低制备高纯度产物2的生产成本。

为了实现上述目的，本发明提供了一种黄体酮杂质的合成方法，包括:

1、一种黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，包括:

1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从所述第一反应液中分离出中间体2；

2)在第二反应条件下，在催化剂和第一溶剂的存在下，使所述中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从所述第二反应液中分离出所述中间体4；

3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从所述第三反应液中分离出产物2，所述产物2为黄体酮杂质；

反应式如下：

在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件包括有机溶剂、酸催化剂和醚化剂。

在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或至少两种的混合物；所述酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐中的一种或至少两种的混合物；所述醚化剂为原甲酸三甲酸或原乙酸三甲酯。