[发明专利]一种合成2,2-二氟乙基芳香化合物的新方法

说明书

本发明具体涉及一种通过还原偶联的策略合成2,2‑二氟乙基芳香化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。本发明利用廉价的工业原料的1,1‑二氟‑2‑氯乙烷（CF₂HCH₂Cl）为二氟乙基化试剂，在过渡金属镍的催化作用下实现了卤代芳烃的2,2‑二氟乙基化反应，并且产率较高。为简捷、高效地实现2,2‑二氟乙基芳香化合物的合成提供一种新的方法。

技术领域

本发明具体涉及一种通过还原偶联的策略合成2,2-二氟乙基芳香化合物的合成方法，利用1,1-二氟-2-氯乙烷和卤代芳烃（氯、溴代芳烃）实现2,2-二氟乙基化，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

有机氟化合物由于在农药、医药和功能材料等领域的广泛应用，近年来引起了人们极大的研究兴趣，因为含氟基团的引入往往增强了化合物的稳定性和亲脂性。在各种含氟基团中，HCF₂作为羟基和巯基的电子等排体的能力引起越来越多的关注，而含有HCF₂CH₂的化合物已成为药物设计领域的重要分子。2,2-二氟乙基芳香化合物的合成通常由两种策略完成：一种是将官能团转化为二氟甲基或HCF₂CH₂，另一种是将HCF₂CH₂直接引入芳环。然而，通过直接引入HCF₂CH₂基团合成2,2-二氟乙基芳香化合物的方法在很大程度上未被探索。

将官能团转化为二氟甲基或HCF₂CH₂：(1)通过各种氟化试剂（含氟高价碘试剂，氟化氢吡啶等）实现苯乙烯及其衍生物的氢氟化(N. O. Ilchenko, B. O. A. Tasch and K.J. Szabó, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53,12897; T,Kitamura, K. Muta and J.Oyamada, J. Org. Chem. 2015, 80, 10431; F. Scheidt, J. Neufeld, M. Schäfer,C. Thiehoff and R. Gilmour, Org. Lett. 2018, 20, 8073)。上述合成制备方法所用的氟化试剂价格昂贵或合成复杂，此外，不能应用于带有敏感的官能团的苯乙烯衍生物，不适合复杂分子的后期修饰。(2)二氟卡宾试剂与苄基溴化锌的反应 (V. V. Levin, A. A.Zemtsov, M. I. Struchkova, A. D. Dilman, Org. Lett.2013, 15, 917; V. V.Levin, A. A. Zemtsov, M. I. Struchkova, A. D. Dilman, J. Fluorine Chem.2015,171, 97)。该制备方法所用的有机锌试剂对空气和水敏感，不易保存，须随用随时制备，致使反应更加繁琐。(3)不同的二氟甲基前体在铜作用下生成二氟甲基铜物种，再与苄醇、苄胺、苯乙酸进行反应(W. Zhang,J. H. Lin,W. F. Wu, Y. C. Cao, J. C. Xiao,Chinese J. Chem. 2019, 38, 169; X. J. Zeng,W. H. Yan,S. B. Zacate,A. J. Cai,Y. F.Wang,D. Q. Yang, K. D. Yang, W. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 16398;X. J. Zeng, W. H. Yan, S. B. Zacate, T. H. Chao, X. D. Sun, Z. Cao, K. G. E.Bradford, M. Paeth, S. B. Tyndall, K. D. Yang, T. C. Kuo, M. J. Cheng, W.Liu, J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 11398)。上述制备方法需要提前制备二氟甲基前体再经过转金属化作用，致使反应更加复杂，而且底物受限，官能团兼容性较差。(4)苄基硼酸酯类底物与二氟碘甲烷的反应(V. Fasano, N. Winter, A. Noble, Prof, V. K.Aggarwal, Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 8502)。上述方法存在的一些不足，比如产率不高、底物受限、官能团兼容性较差等问题，都严重限制了该方法的应用。