[发明专利]高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法

权利要求书

1.高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)、制备游离碱伏诺拉生：

以5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛为起始原料，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，游离碱伏诺拉生粗品经过精制，得到游离碱伏诺拉生；

游离碱伏诺拉生的结构式为：

2)、制备富马酸伏诺拉生：

游离碱伏诺拉生在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生；

所述富马酸伏诺拉生的结构式为：

2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)为：

将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，加入甲胺类于-20℃～100℃反应2～16h，起始原料与甲胺类的摩尔比为1：1.0～3.0；

所得的反应液降温至≤20℃，再加入还原剂于-10～20℃反应1～10小时，得到含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物；所述还原剂与起始原料的摩尔比为0.2～2.0:1；

将所述含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物先调节pH值为5～6，然后加入无机盐溶液，降温至0±5℃，从而析出游离碱伏诺拉生粗品；所述无机盐溶液是浓度为5％～饱和的无机盐水溶液，无机盐溶液与起始原料的质量比为1～3:1。

3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的精制为：

将游离碱伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅰ中溶解，然后调pH值为4～11，加水，降温至0±5℃保温2±0.5h，得游离碱伏诺拉生。

4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中：

甲胺类为无水甲胺、甲胺水溶液、甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐、甲胺硝酸盐或甲胺醇溶液中的至少其中一种。

5.根据权利要求4所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中：

所述步骤1)的还原剂为NaH、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃中的至少其中一种。

6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中：

反应溶剂Ⅰ为水、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或醇类溶剂中的至少其中一种；

精制用溶剂Ⅰ为水、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿或醇类溶剂中的至少其中一种；

所述无机盐溶液中的无机盐为氯化钠、氯化铵、氯化钾。

7.根据权利要求1～6任一所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤2)：

将游离碱伏诺拉生溶于反应溶剂Ⅱ中，再加入富马酸于20℃～100℃反应1～1.5h，再降温至10±2℃保温1±0.1h，得富马酸伏诺拉生粗品；

富马酸与中间体II的摩尔比为1.0～1.5：1。

8.根据权利要求7所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的精制为：

将富马酸伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅱ中溶解，升温至40℃～100℃后加入活性炭脱色后过滤，所得滤液再降温至5℃保温2±0.5h，过滤，得到高纯度的富马酸伏诺拉生；

所述活性炭为富马酸伏诺拉生粗品重量的1％。

9.根据权利要求8所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中：

反应溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、醚类或醇类溶剂中的至少其中一种；

精制用溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、乙酸乙酯或醇类溶剂中的至少其中一种。