[发明专利]高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法在审
申请号: | 202111208624.9 | 申请日: | 2021-10-18 |
公开(公告)号: | CN113861166A | 公开(公告)日: | 2021-12-31 |
发明(设计)人: | 何匡;朱银龙;袁晓虎;吴依阳;程超;黄凯;金靖杰 | 申请(专利权)人: | 浙江手心制药有限公司 |
主分类号: | C07D401/12 | 分类号: | C07D401/12;C07C57/15;C07C51/41 |
代理公司: | 杭州中成专利事务所有限公司 33212 | 代理人: | 金祺 |
地址: | 311227 浙江*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 纯度 富马酸伏诺拉生 制备 方法 | ||
1.高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)、制备游离碱伏诺拉生:
以5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛为起始原料,将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中,通过与甲胺类反应生成席夫碱;再用还原剂反应后盐析,获得游离碱伏诺拉生粗品,游离碱伏诺拉生粗品经过精制,得到游离碱伏诺拉生;
游离碱伏诺拉生的结构式为:
2)、制备富马酸伏诺拉生:
游离碱伏诺拉生在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐,再通过精制,得到富马酸伏诺拉生;
所述富马酸伏诺拉生的结构式为:
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤1)为:
将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中,加入甲胺类于-20℃~100℃反应2~16h,起始原料与甲胺类的摩尔比为1:1.0~3.0;
所得的反应液降温至≤20℃,再加入还原剂于-10~20℃反应1~10小时,得到含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物;所述还原剂与起始原料的摩尔比为0.2~2.0:1;
将所述含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物先调节pH值为5~6,然后加入无机盐溶液,降温至0±5℃,从而析出游离碱伏诺拉生粗品;所述无机盐溶液是浓度为5%~饱和的无机盐水溶液,无机盐溶液与起始原料的质量比为1~3:1。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的精制为:
将游离碱伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅰ中溶解,然后调pH值为4~11,加水,降温至0±5℃保温2±0.5h,得游离碱伏诺拉生。
4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中:
甲胺类为无水甲胺、甲胺水溶液、甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐、甲胺硝酸盐或甲胺醇溶液中的至少其中一种。
5.根据权利要求4所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中:
所述步骤1)的还原剂为NaH、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃中的至少其中一种。
6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中:
反应溶剂Ⅰ为水、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或醇类溶剂中的至少其中一种;
精制用溶剂Ⅰ为水、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿或醇类溶剂中的至少其中一种;
所述无机盐溶液中的无机盐为氯化钠、氯化铵、氯化钾。
7.根据权利要求1~6任一所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤2):
将游离碱伏诺拉生溶于反应溶剂Ⅱ中,再加入富马酸于20℃~100℃反应1~1.5h,再降温至10±2℃保温1±0.1h,得富马酸伏诺拉生粗品;
富马酸与中间体II的摩尔比为1.0~1.5:1。
8.根据权利要求7所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤2)的精制为:
将富马酸伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅱ中溶解,升温至40℃~100℃后加入活性炭脱色后过滤,所得滤液再降温至5℃保温2±0.5h,过滤,得到高纯度的富马酸伏诺拉生;
所述活性炭为富马酸伏诺拉生粗品重量的1%。
9.根据权利要求8所述的富马酸伏诺拉生的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中:
反应溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、醚类或醇类溶剂中的至少其中一种;
精制用溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、乙酸乙酯或醇类溶剂中的至少其中一种。
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