[发明专利]高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法

说明书

本发明公开了一种纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：以5‑(2‑氟苯基)‑1[(吡啶‑3‑基)磺酰基]‑1H‑吡咯‑3‑甲醛为起始原料，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，精制后，得到游离碱伏诺拉生；游离碱伏诺拉生在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生；产品HPLC纯度＞99.9％。

技术领域

本发明属于医药化合物制备领域，具体涉及一种高纯度(HPLC纯度＞99.9％)富马酸伏诺拉生的制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，TAK-438，Vonoprazan fumarate)是日本武田制药研发的一种新型的抑制剂(PPI)，称为钾竞争酸阻滞剂(P-CAB)，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎(治愈及维持治疗)。目前已在日本、中国、菲律宾、泰国、新加坡等多个国家上市。

现有的PPI，例如兰索拉唑在酸存在下会转化为活性物质，并且不可逆地与质子泵的SH基团结合，从而抑制酶的活性，而富马酸伏诺拉生的碱性比现有的PPI高，高浓度地聚集在胃壁细胞的分泌细管中，长时间残留，以与钾离子竞争的方式可逆地抑制酶活性，并表现出强而持续的酸分泌抑制作用。

富马酸伏诺拉生的结构式如下所示：

目前公开的富马酸伏诺拉生合成方法如下：

专利CN101300229(同WO2007026916)报道的合成路线如下：

该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，使用价格昂贵的邻氟苯硼酸大大增加成本，不利工业化生产。

CN101300229中还公开了另一种制备方法：

先与酯缩合，在强酸作用下合成吡咯环，但该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，收率低(总收率仅约为3％)，使用价格昂贵的四丁基过钌酸铵大大增加成本，不利于工业化生产。

专利CN102421753(同WO2010098351)报道的合成路线如下：

该路线需要两步加氢，采用易燃的雷尼镍和剧毒的丙二腈，同时硼氢化钠还原制备得到的游离碱伏诺拉生，游离碱伏诺拉生未精制合成富马酸伏诺拉生，重复该实验发现纯度在95％～98％。不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种适合工业化的高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：

1)、制备游离碱伏诺拉生(即，中间体II)：

以5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛为起始原料(即，起始物料I)，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，游离碱伏诺拉生粗品经过精制，得到游离碱伏诺拉生(即，中间体II)；

游离碱伏诺拉生(中间体II)的结构式为：

2)、制备富马酸伏诺拉生：

游离碱伏诺拉生(即，中间体II)在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生(高纯度的富马酸伏诺拉生)；

所述富马酸伏诺拉生的结构式为：