[发明专利]1,5,8-三取代γ-咔啉类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1,5,8‑三取代‑γ‑咔啉类衍生物及其制备方法与应用。本发明以4‑羟基吡啶‑2(1H)‑酮和苯肼为原料，通过环合、氯代，得到重要中间体1‑氯‑γ‑咔啉，进一步在其5,8位进行衍生化改造，并在1位引入杂环得到一类全新的γ‑咔啉类衍生物，并筛选出一类新的抗肿瘤化合物。本发明制备方法原料便宜易得，操作简单，实用性强，为γ‑咔啉的衍生化改造提供了基础。也为开发一类新型的抗肿瘤化合物提供了新思路。

技术领域

本发明属药物化学领域，尤其涉及1,5,8-三取代γ-咔啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。2020年，全球约1000万人死于癌症，肿瘤的防治一直以来都是各国医药界的重要研究课题。目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用较大、容易产生耐药性等缺点。因此，研究开发更为高效低毒的新型抗肿瘤药物吸引着许多药物研究工作者。咔啉类化合物是一类广泛分布于自然界且具有显著生物活性的三环结构生物碱。根据吡啶环上氮原子的位置不同，可分为α、β、γ、δ-咔啉 (O B Smirnova,et al,Pharm Chem J,2011,45:389-400)。一直以来，大量的研究都集中于β- 咔啉类化合物(R Cao,et al,Curr Med Chem,2007,14:479-500)，但γ-咔啉类化合物也具有多样的生物活性，如抗病毒(KSako,et al,Bioorg Med Chem,2008,16:3780-3790)、抗疟原虫(KCimanga,et al,J Nat Prod,1997,60:688-691)、抗肿瘤(J Chen,et al,Euro J Med Chem, 2011,46:1343-1347)、抗血栓(CN104211764B)以及中枢神经系统抑制(R E Mewshaw,et al, J Med Chem,1993,36:1488-1495)等活性。此外，该母核也是合成其它药物活性化合物的重要中间体(A Molina,et al,J Org Chem,1996,61:5587-5599)。γ-咔啉独特的结构特征为我们开发一类新型的抗肿瘤化合物提供了新思路。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术不足，提供1,5,8-三取代γ-咔啉类衍生物及其制备方法。本发明通过在γ-咔啉的1位引入杂环，并改变8位取代基，合成并筛选出一类新的抗肿瘤化合物。

本发明提供的1,5,8-三取代-γ-咔啉类衍生物，其特征在于，它的分子结构如如通式(Ⅰ) 或通式(Ⅱ)所示：

其中，

A为亚甲基或氧原子；

R为氢原子、卤素、甲氧基、甲基或硝基。