[发明专利]用作声动力/光动力敏化剂的酞菁-青蒿素偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用作声动力/光动力敏化剂的酞菁‑青蒿素偶联物及其制备方法和应用。所述酞菁‑青蒿素可以在水中发生自组装。在水中，所述偶联物在超声作用高效下产生活性氧，可以作为声敏剂使用。同时，所述偶联物及其自组装体在光作用下也可产生活性氧，也可以作为光敏剂使用。本发明所得酞菁‑青蒿素偶联物可产生有效的声动力治疗抗肿瘤效应，同时也具有显著的声动力和光动力协同抗肿瘤效应，在制备声动力治疗和声/光动力协同治疗药物方面具有显著应用前景。

技术领域

本发明属于功能材料以及药物领域，具体涉及一种用作声动力/光动力敏化剂的酞菁-青蒿素偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

声动力治疗(SDT)源于光动力治疗(PDT)，已成为一种新型的非侵袭性癌症治疗方式，它采用低强度超声代替PDT中使用的光作为激发源，诱导声敏化剂的激活，产生活性氧(ROS)，导致癌细胞和肿瘤组织的损伤，除了像PDT一样具有非侵入性和特定的靶向选择性外，SDT还得益于超声对组织的高渗透深度，可以直达并治疗深部肿瘤组织，而治疗深度是PDT的致命弱点之一。

SDT的治疗效果在很大程度上取决于声敏剂的性能，人们在开发各种声敏剂方面做了大量的工作。目前有机声敏化剂主要来源于光敏化剂，如血卟啉单甲醚(HMME)、原卟啉IX (PpIX)、氯卟啉e6 (Ce6)、卟啉钠(DVDMS)、酞菁等，但是这些光敏化剂的声敏化效果有待提高，自身的声动力治疗有待提高。因此，研究开发新型有高效的声敏剂，对于推动声动力治疗在临床应用具有重要的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种酞菁-青蒿素偶联物及其在制造声动力／光动力敏化剂及制药领域应用。所制得的偶联物不仅具有良好的声动力治疗活性，而且也显示出优异的协同声/光动力治疗抗肿瘤活性，具有显著的优势。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的目的之一是提供一种酞菁-青蒿素偶联物，包括酞菁锌-青蒿素偶联物或酞菁硅-青蒿素偶联物，其在水中能够发生自组装，形成100-200nm的纳米颗粒。

本发明所述酞菁锌-青蒿素偶联物具体包括以下几类：

（1）单取代酞菁锌-青蒿素偶联物，其结构式为：

（Ⅰ）或

（Ⅱ）。

（2）二取代酞菁锌-青蒿素偶联物，其结构式为：

（Ⅲ）。

（3）四取代酞菁锌-青蒿素偶联物，其结构式为：

（Ⅳ）或

（Ⅴ）。

（4）酞菁硅-青蒿素偶联物，其结构式为：

（VI）。

本发明的目的之二是保护上述酞菁-青蒿素偶联物的制备方法，

（1）单取代酞菁锌-青蒿素偶联物 Ⅰ 或 Ⅱ 是以青蒿琥酯和结构如下式所述酞菁锌（Pre I或Pre II）为原料，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂、4-二甲氨基吡啶为催化剂，以二氯甲烷为溶剂， 10-35℃条件下搅拌反应12-48 h，通过减压去除溶剂。进而通过硅胶柱和尺寸排阻色谱柱进行纯化。其中，所用酞菁锌Pre Ⅰ或Pre Ⅱ、青蒿琥酯、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)羧二亚胺盐酸盐和4 -(二甲胺基)吡啶的投料摩尔比为1:(1~12):(1~20):(1~20)。

PreⅠ或Pre Ⅱ。