[发明专利]一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。以2‑氯吡啶为原料，与异丙醇钠/钾进行亲核取代，得到2‑异丙氧基吡啶；接着在浓硫酸/硝酸体系中反应得到5‑硝基‑2‑异丙氧基吡啶；然后在三氯化硼存在下脱保护得到2‑羟基‑5‑硝基吡啶；最后与三氯氧磷反应得到2‑氯‑5硝基吡啶。本发明方法原料方便易得，操作流程简便，硝化条件相对温和，异构体少，工艺中避免了重氮化危险操作，四步反应总收率可达65‑68％。

技术领域

本发明涉及一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

2-氯-5-硝基吡啶(2-Chloro-5-nitropyridine)，CAS：4548-45-2，为农药和医药工业中的重要中间体，例如用于合成某些抗生素类药物的重要中间体，其中抗金球菌的抗生素具有强心、抗病毒、灭菌和抗心律不齐等作用。

吡啶环上硝基具有类似于卤素的性质，可被亲核取代。另外，吡啶环上引入卤素，可使分子极性增加，通过卤素的转换，可制备含有其他取代基的衍生物，或改变其性能。2-氯-5-硝基吡啶合成的方法主要为：

文献[Chemistry of Heterocyclic Compounds,2002,38,805]采用2-氨基吡啶为原料，经硝化得到3和5位异构体，经分离后重氮化水解、三氯氧磷氯化得到2-氯-5-硝基吡啶，总收率28％。反应方程式如下：

其中：第一步由2-氨基吡啶中氨基存在邻对位取代效应，直接硝化会存在异构体(2-氨基-3-硝基吡啶)，需纯化后再往下进行，往往直接硝化收率相对较低。第二步通过亚硝酸钠重氮化，再水解得到2-羟基-5硝基吡啶，若规模生产有较大安全隐患。

文献[Organic and Biomolecular Chemistry,2015,13,4828]采用2-氯-5-吡啶硼酸为原料，通过氧化及硝化协同反应，得到2-氯-5-硝基吡啶。其反应方程式如下：

该合成方法所用原料2-氯-5-吡啶硼酸及试剂二(三氟乙酰氧基)碘苯都是价格高昂的，不具有经济效应。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种2-氯-5-硝基吡啶的改进制备方法。以2-氯吡啶为原料，与异丙醇钠/钾进行亲核取代，得到2-异丙氧基吡啶；接着在硫酸/硝酸体系中反应得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶；然后在三氯化硼存在下脱保护得到2-羟基-5-硝基吡啶；最后与三氯氧磷反应得到2-氯-5硝基吡啶。本发明方法原料方便易得，操作流程简便，硝化条件相对温和，异构体少，工艺中避免了重氮化危险操作，四步反应总收率可达65-68％。

本发明所述一种2-氯-5硝基吡啶的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将2-氯吡啶与异丙醇混合，与异丙醇钠/异丙醇钾升温反应，得到2-异丙氧基吡啶；

第二步：将2-异丙氧基吡啶，与浓硫酸和硝酸进行反应，得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶；

第三步：将5-硝基-2-异丙氧基吡啶，在三氯化硼存在下反应，得到2-羟基-5-硝基吡啶；

第四步：将2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷升温反应，得到2-氯-5硝基吡啶。

反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述2-氯吡啶与异丙醇钠/异丙醇钾摩尔比例为1：1.1-1.2；反应温度选自60～100℃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步所述硝酸选自浓硝酸(如：65％浓硝酸、72％浓硝酸)或发烟硝酸。