[发明专利]一种环氧乙烷衍生物开环方法

说明书

本申请属于有机合成技术领域，尤其涉及一种环氧乙烷衍生物开环方法。本申请提供了一种环氧乙烷衍生物开环方法，包括：以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在碱、钙盐和反应溶剂的条件下，环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物；或，以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在氢化钙和反应溶剂的条件下，环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物；侧链化合物选自4‑亚甲基哌啶或其盐酸盐、三氮唑、5‑氟嘧啶和7‑氯‑4(3H)‑喹唑啉酮中的一种或多种。本申请提供了一种环氧乙烷衍生物开环方法，有效解决现有三氮唑环氧乙烷开环的条件苛刻、成本高昂，合成的目的产物选择性低的技术问题。

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，尤其涉及一种环氧乙烷衍生物开环方法。

背景技术

三氮唑环氧乙烷化合物是一种非常重要的康唑类药物关键中间体，大量药物均由三氮唑环氧乙烷合成，如图3所示，式1所示化合物可制备艾氟康唑、伏立康唑、阿巴康唑和氟康唑。如：1981年辉瑞公司开发的具有代表性的三唑类抗真菌药物氟康唑；2002年辉瑞公司开发的伏立康唑；2015年ASTELLAS公司开发的艾莎康唑；2018年西班牙Palau制药开发的药物阿巴康唑等均可以通过三氮唑环氧乙烷(式1所示化合物)来合成。

目前已有多种通过三氮唑环氧乙烷(式1所示化合物)来合成康唑类化合物的合成方法被报道。

传有文献报道：1-三唑-2-丁醇衍生物的合成方法，三氮唑环氧乙烷在DIPEA和异丙基溴化镁的条件下与侧链发生开环反应得到目标产物，然而这些方法反应条件苛刻，对工业化生产条件要求高，不利于放大生产。后来又发展了一种在叔丁醇镁条件下侧链开环三氮唑环氧乙烷得到1-三唑-2-丁醇衍生物的方法，但该反应所用叔丁醇镁商业化程度低，价格昂贵，不符合商业化生产，不能得到单一构型的目标产物。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种环氧乙烷衍生物开环方法，有效解决现有三氮唑环氧乙烷开环的条件苛刻、成本高昂，合成的目的产物选择性低的技术问题。

本申请提供了一种环氧乙烷衍生物开环方法，包括：

以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在碱、钙盐和反应溶剂的条件下，所述环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物；

或，以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在氢化钙和反应溶剂的条件下，所述环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物；

所述环氧乙烷衍生物具有式1所述的结构式；

其中，R₁可以为H或CH₃，Ar为芳基，R₂为氮杂多元环化合物；

所述侧链化合物选自4-亚甲基哌啶或其盐酸盐、三氮唑、5-氟嘧啶和7-氯-4(3H)-喹唑啉酮中的一种或多种。

具体的，如图1所示，以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在碱、钙盐和反应溶剂的条件下，所述环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物。

具体的，如图2所示，以环氧乙烷衍生物和侧链化合物为起始原料，在氢化钙和反应溶剂的条件下，所述环氧乙烷衍生物进行开环加成反应，得到式2所示的化合物。

另一实施例中，所述碱选自氢氧化锂、单水氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸锂、DIPEA、四甲基胍和碳酸钙中的一种或多种。

另一实施例中，所述钙盐选自氯化钙、溴化钙、碘化钙和碳酸钙中的一种或多种。

具体的，所述钙盐为氯化钙。

另一实施例中，所述反应溶剂选自乙腈、水、乙腈的水溶液、乙醇、DMF和DMSO中的一种或多种。

具体的，所述反应溶剂为乙腈。