[发明专利]一种PBPK-RO模型预测塞尔帕替尼联合用药后体内PK/PD变化的方法

权利要求书

1.一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的建立方法包括如下步骤：一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其应用，其特征在于，所述的模型方法包括如下步骤：收集塞尔帕替尼药物各种参数、药物与靶点相互作用参数，和人体生理学属性参数；通过与实测的药代动力学数据和药物在人体内的药效作用持续时间比较，对PBPK-RO模型进行验证。

2.根据权利要求1所述的塞尔帕替尼PBPK-RO模型建立方法，其特征在于所述模型参数包括如下的(1)至(4)项中的任意一项或者多项：

(1)所述参数包括塞尔帕替尼物理化学属性参数，分子量，油水分配系数,分散系数，平均沉降时间中的一种或多种；

(2)所述参数包括塞尔帕替尼物生物药剂学参数，溶解度和渗透系数中的一种或两种；

(3)所述参数包括塞尔帕替尼药代动学参数；血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率，清除率包括但不限于肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线中的一种或多种；

(4)所述的参数包括塞尔帕替尼与靶点RET相互作用的结合动力学参数，结合速率常数和解离速率常数中的一种或两种；

(5)所述参数包括人体生理学属性参数；机体各个组织器官的血流速度，体积，pH值，胆汁排泄量与排泄迟滞时间中的一种或多种。

3.如权利要求1中所述的塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的微分方程组为多种微分方程组成，用于计算药物在体内的PK和PD变化的数学方程。

4.一种塞尔帕替尼PBPK模型建立方法，包括如下步骤：

(1)收集塞尔帕替尼基本属性参数：药物塞尔帕替尼的物理化学属性参数，生物药剂学参数和制剂参数。

优选地，所述的药物物理化学属性参数包括：分子量，膜亲脂性，油水分配系数，分散系数，平均沉降时间；

优选地，所述的药物生物药剂学参数包括：溶解度和渗透系数；

优选地，所述的药物制剂参数包括：服用方式，服用剂量和服用次数等。

(2)收集塞尔帕替尼的药代动学数据：

优选地，所述的药物药动学数据包括：血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率(肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除)，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线。

(3)收集塞尔帕替尼和靶点RET的结合动力学参数：

优选地，所述的结合动力数据包括：药物和RET结合速率常数，药物和RET解率速率常数，RET靶蛋白的表达量。

(4)收集人体生理学属性参数：

优选地，所述的人体生理学属性参数包括：机体各个组织器官的血流速度，体积，pH值，胆汁排泄量与排泄迟滞时间；

优选地，所述的人体生理学属性参数之吸收房室包括：胃，十二指肠，空肠，回肠，结肠和盲肠中任意一种或两种或多种组合；

优选地，所述的人体生理属性参数包括：CYP3A4代谢酶的表达量，在各个组织和器官的分布水平，转归速率常数等。

(5)输入参数，初步建立PBPK-RO模型：

优选地，输入模型的参数可以是自测值，也可以是来自文献的实验测定值，也可以是基于人体的药代动力学曲线进行优化所得；计算模型是基于各房室模拟计算后的计算方程所得。

(6)PBPK-RO模型验证：

优选地，PBPK-RO模型预测的药物在人体内的PK曲线与实测的PK曲线进行比较，关键PK参数AUC(时间-浓度曲线下面积)，C_max(达峰浓度)，T_max(达峰时间)和CL(清除率)中任意一种或两种或多种均在2倍误差以内；将RET靶点占有率与药物在体内的药理作用持续时间进行比较，如果在1.5倍误差以内，确定模型符合要求。