[发明专利]一种PBPK-RO模型预测塞尔帕替尼联合用药后体内PK/PD变化的方法

说明书

本发明涉及一种塞尔帕替尼PBPK‑RO模型的建立方法及其应用，发明人建立科学的模型，用于评估CYP3A4抑制剂和PPIs药物对塞尔帕替尼片在人体内的PK和PD的影响，预测与评估塞尔帕替尼在体内的变化提供。

技术领域

本发明属于计算药代动力学和计算药理学技术领域，具体涉及一种塞尔帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其应用，尤其是涉及到运用模型评估CYP3A4抑制剂和PPIs药物对塞尔帕替尼片在人体内PK和PD影响的应用。

背景技术

RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据临床统计，在非小细胞肺癌患者里面，大约1％-2％的患者有RET基因融合存在。2020年5月8日，首款靶向RET融合突变的靶向药物塞尔帕替尼(Selpercatinib)获FDA批准上市，标志着RET这一靶点正式成为“有靶向药可用”的治疗靶点。

生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是建立在药物的理化性质、生物药剂学属性、机体的生理生化性质和解剖学结构的基础上的一个药物体内动力学过程模型。体内每一个相应的组织/器官都被看作是一个独立的房室，每一种组织或器官在实际血流控制下遵循物质平衡的原理进行转运，并且通过物质平衡的原理进行药动学数据的处理，模拟输出药物在各组织中的分布情况和药代过程。PBPK模型的目的是描述药物在体内与血流量、组织容积、给药途径以及与组织器官的药物靶点暴露量的经时变化过程。在FDA的新药审评中，PBPK模型常被用于表征各种复杂的临床情况下体内PK的变化。FDA最新的药物相互作用指导原则中也推荐采用PBPK建模的方法来预测药物潜在的相互作用。靶点占有(RET Occupancy,RO)模型是将靶点附近的游离药物浓度与游离药物分子和靶点相互作用的结合动力学整合至一个计算模型中，用于计算药物对靶点的占有率时间曲线。

目前已公开可检索到专利，包括US2005/0074803A1，CN 107092773B，CN113077846A等均是采用商业化的软件，建立PBPK模型预测药物在体内PK的变化。但申请人研究发现，塞尔帕替尼对肝脏影响严重，只关注PK变化并不能如实或全面反应药物在体内的安全性和有效性，尤其该药物对年龄在12-18岁人群的安全性、及有严重肝损害或肝损害患者影响较大，精准的掌握药物体内变化，更好的控制药物剂量、减少药物不良反应事件尤为重要。

目前已有研究，药物联合使用导致PD相互作用是PK相互作用的1.9倍。可见药物联合使用后，药物在体内的变化更为复杂，本发明经过研发发现，联合用药后同时关注PK和PD变化，才能客观的反映药物在体内真正的变化过程。

本发明通过建立了塞尔帕替尼口服给药的PBPK-RO模型，进一步研究预测药物与CYP3A4抑制剂和PPIs药物(质子泵抑制剂，比如奥美拉唑)联合口服给药后，塞尔帕替尼的体内PK和PD变化，为临床上联合用药提供更充分的数据参考，尤其是给药剂量和安全性。

发明内容

本发明所述的塞尔帕替尼PBPK建立方法包括如下步骤：

(一)步骤一：收集塞尔帕替尼基本属性参数：药物塞尔帕替尼的物理化学属性参数，生物药剂学参数和制剂参数。

优选地，所述的药物物理化学属性参数包括：分子量，膜亲脂性，油水分配系数,分散系数，平均沉降时间。

优选地，所述的药物生物药剂学参数包括：溶解度和渗透系数。

优选地，所述的药物制剂参数包括：服用方式，服用剂量和服用次数等。

(二)步骤二：收集塞尔帕替尼的药代动学数据。

优选地，所述的药物药动学数据包括：血浆游离药物分数，血液与血浆浓度比，药物分子的清除率(肝脏清除，肾脏清除和胆汁清除)，塞尔帕替尼片在人体内的药代动力学曲线。