[发明专利]一种注射用头孢噻肟钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用头孢噻肟钠的制备方法，属于医药化工领域，以氯化钠溶液和头孢噻肟钠晶种混合溶液为起始底料，同时加入三水醋酸钠的醇类溶液和头孢噻肟酸的丙酮溶液，控制结晶时的搅拌速度、结晶温度，所得注射用头孢噻肟钠的各项质量指标均符合EP10.0版药典质量要求，稳定性高，能够满足临床用药的需要。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种注射用头孢噻肟钠的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠(Cefotaxime sodium)为第三代头孢类半合成广谱抗菌素，其产品为白色、类白色或淡黄白色结晶，无臭或微有特殊臭味。在水中易溶，在甲醇、乙醇、丙酮中微溶，在氯仿、正己烷、二氯甲烷、二乙醚及乙酸乙酯中不溶。分子式：C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量：477.44，分子结构式如下：

现有头孢噻肟钠结晶方法分为三水体系结晶法和含水体系结晶法。

CN101486719A公开了一种选用丙酮水溶液作为溶媒体系的结晶方法，虽然解决了三水体系结晶方法制备产品溶液的澄清度较差的问题，但使用该方法所制备的产品的稳定性较差。这是因为头孢噻肟钠在有水分子存在的条件下稳定性差，其酰胺侧链、内酰胺环以及乙酰基三个部位都可能发生降解，在酸、碱和温度升高环境下均能促进其水解。

注射用头孢噻肟钠由于头孢噻肟钠稳定性差，无法满足目前一致性评价需求，同时也给患者的用药带来了安全隐患。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种注射用头孢噻肟钠的制备方法，可有效提升产品质量稳定性，同时易于粉针制剂分装，制备过程操作简单，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种注射用头孢噻肟钠的制备方法，以头孢噻肟酸为起始原料，其特征在于，包括以下操作步骤：

(a)将氯化钠溶液和头孢噻肟钠晶种混合溶液作为起始底料；

(b)向醇类试剂中加入头孢噻肟酸，搅拌均匀得到第一混合液；

(c)向醇类试剂中加入三水醋酸钠，搅拌均匀得到第二混合液；

(d)向步骤(a)起始底料中同时流加步骤(b)、(c)所得第一混合液、第二混合液；

(e)向步骤(d)结晶液中流加丙酮试剂，养晶；

(f)流加完毕后，过滤，用醇类雾化试剂洗涤滤饼；

(g)将步骤(f)滤饼用丙酮洗涤，干燥；

(h)经制剂分装得注射用盐酸头孢噻肟钠产品。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a中头孢噻肟钠晶种为头孢噻肟酸重量的0.5％～1％；氯化钠溶液中氯化钠质量分数为26.5％，氯化钠溶液与头孢噻肟酸的体积重量比(mL/g)为(2～3):4。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤b、c和f中醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤b醇类试剂与头孢噻肟酸的体积重量比(mL/g)为(2～3):4。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤c中三水醋酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比为(1.05～1.1):1；醇类试剂、水与三水醋酸钠的体积重量比(mL/g)为(10～15):(10～15):12。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d中第一混合液、第二混合液均在30min内匀速加完。