[发明专利]一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法

权利要求书

1.一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N-乙酰乙酰苯胺，N-乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与氯化铵水溶液反应合成N-苯基异丁酰乙酰胺，N-苯基异丁酰乙酰胺再与2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体；其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在连续流管式反应器中制备N-乙酰乙酰苯胺

制备物料A：将苯胺溶于有机溶剂置于原料罐A中，搅拌均匀，备用；

制备物料B：将双乙烯酮溶于有机溶剂置于原料罐B中，搅拌均匀，备用；

将物料A、B同时输送至连续流管式反应器中，控制温度发生酰化反应；反应完成后冷却，过滤，烘干，得到N-乙酰乙酰苯胺；

(2)在连续流管式反应器中制备N-苯基异丁酰乙酰胺

制备物料C：取化合物2、4-二甲氨基吡啶、甲苯，置于原料罐C中，搅拌使其混合均匀；

制备物料D：向甲苯中加入氢氧化钙、氧化钙，置于原料罐D中，充分搅拌，使其混合均匀；

制备物料E：取异丁酰氯置于原料罐E中；

制备物料F：将氯化铵溶于水中，置于原料罐F；

将物料C、物料D、物料E同时输送至第一管式反应器中，使混合液发生第一次反应，得到第一次反应产物2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；

将第一次反应产物与物料F同时输送至第二管式反应器，使混合液发生第二次反应，得到第二次反应产物；

对第二次反应产物进行分液、洗涤、浓缩、干燥、重结晶、离心，得到N-苯基异丁酰乙酰胺；

(3)在连续流管式反应器中制备阿托伐他汀钙中间体

制备物料M：将异丙醇加入化合物1中，搅拌均匀后加入碳酸钾和水，置于原料罐M中，搅拌均匀；

制备物料N：将化合物M3溶于异丙醇中，置于原料罐N，备用；

将物料M、N同时输送至连续流管式反应器中，控制温度发生化学反应；反应完成后冷却、减压浓缩、析晶、抽滤、干燥、重结晶，得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃其中的任一种；苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:0.8～1.8；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3～4；酰化反应温度是10～40℃，酰化反应时间是30～100s。

4.根据权利要求3所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为乙醇；苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:1；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3.5；酰化反应温度是30℃；酰化反应时间是60s。

5.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，N-乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:0.5～2.5；N-乙酰乙酰苯胺与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比是1:0.001～0.01。

6.根据权利要求5所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(2)中，N-乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:1.2；N-乙酰乙酰苯胺与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比是1:0.002。

7.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(2)中，第一次反应的温度是5～20℃，优选为15℃；第一次反应的时间是10～100s，优选为50s；第二次反应的温度是15～35℃，优选为25℃；第二次反应的时间是10～150s，优选为60s。