[发明专利]一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，该方法在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，反应得到N‑乙酰乙酰苯胺，N‑乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺，然后与氯化铵水溶液反应合成N‑苯基异丁酰乙酰胺，再与2‑卤代‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体。本方法通过简单的分液、洗涤、重结晶进行后处理，避免使用毒害较大的石油醚，操作方法简单，安全性高，产品纯度高、收率高；机械程度高，反应时间大大缩短，目标产物纯度高、收率高达98％以上，适合于在工业化生产中应用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。其结构式如下：

阿托伐他汀钙的合成涉及两个重要的中间体，即N-苯基异丁酰乙酰胺(以下简称“化合物1”)和4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺(以下简称“M4”)。

N-苯基异丁酰乙酰胺，CAS号是124401-38-3，是制备阿托伐他汀钙的关键中间体，其结构式是

中国专利CN101307009A公开了一种N-苯基异丁酰乙酰胺的合成工艺，以甲苯为反应溶剂，将甲基异丙基酮滴加至碳酸二甲酯中，在氢化钠的作用下反应4h，得到的中间体再与苯胺继续反应2h，操作步骤简单，但制得N-苯基异丁酰乙酰胺收率只有76％。

中国专利CN101337906B报道了一种N-苯基异丁酰乙酰胺的制备方法，以异丁酰乙酸甲酯和苯胺为原料，在4-二甲氨基吡啶的作用下进行酰胺化反应，后处理使用石油醚、水、盐酸混合溶剂结晶纯化，合成N-苯基异丁酰乙酰胺。收率虽然高达98％，但是石油醚是闪点低且易燃易爆易挥发的液体，毒害大，操作安全性低。

美国专利US2004072893A公开了一种M4的合成工艺路线，以异丁酰氯、米氏酸、苯胺为起始原料合成N-苯基异丁酰乙酰胺，再经过缩合反应制得α,β-不饱和酮，最后加入4-氟苯甲醛得到M4。该工艺的原料廉价易得，但第一步多组分反应的收率不高；其次，工艺过程中使用剧毒试剂NaCN，具有较高的安全风险，且废水污染严重。

再者，以上合成方法均采用釜式反应器，反应需花费数小时，时间成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，无毒无害、反应时间极短、收率高、纯度高、减少三废排放。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种利用连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，具体为：在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N-乙酰乙酰苯胺(化合物2)，化合物2再与异丁酰氯反应得到2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(化合物6)，2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(化合物6)与氯化铵水溶液反应合成N-苯基异丁酰乙酰胺，，N-苯基异丁酰乙酰胺再与2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体；其反应路线如下：

(1)在连续流管式反应器中制备N-乙酰乙酰苯胺(化合物2)