[发明专利]一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺

说明书

本发明涉及一种Hsp90抑制剂KU‑177的合成工艺，包括7个步骤，分别为：以焦性没食子酸和甲基化试剂为起始原料，反应生成2‑甲氧基苯‑1,3‑二醇；制备(E)‑2‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑3‑(二甲基氨基)丙烯酸甲酯；制备(7‑羟基‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2‑H‑苯并吡喃‑3‑基)氨基甲酸苄酯；制备3‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2H‑苯并吡喃‑7‑乙酸基酯；制备3‑氨基‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2H‑苯并吡喃‑7‑乙酸乙烯酯；制备3'，6‑二甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸；最终合成KU‑177。本发明步骤简单，操作安全方便，反应效率高，易于纯化分离，条件温和，成本较低，KU‑177的反应总收率为1.15％，合成产品纯度高(99.0％)，适用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种糖衍生物的制备工艺，尤其涉及一种新生霉素衍生物的制备工艺。

背景技术

一种Hsp90抑制剂KU-177具有式(1)的化学结构。

热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)大量存在于真核细胞中,是生物细胞内发生应激反应的标志物，同时也是一类ATP依赖的分子伴侣蛋白,机体内主要发挥的生理功能是参与维持相关蛋白的正确折叠，以保证蛋白能够形成并维持生理功能所需构象，从而保持蛋白活性、蛋白合成及降解过程的顺利进行。按照蛋白分子大小，HSPs主要分为5类：Hsp90(83～90kD)、Hsp70(66～78kD)、Hsp60、小分子Hsp(sHSPs，15～30kD)，此外还有分子质量在100～110kD的大分子HSPs。它们因其分子量的不同而在细胞中的分布有所不同，故此形成了“在其位，谋其职”的生理现象。其中，Hsp90作为哺乳动物细胞内含量最多的蛋白(占细胞蛋白总量的1％～2％)，引起了生物学界的广泛的关注。

热休克蛋白Hsp90介导细胞的增殖与生存，为肿瘤发生发展的关键癌蛋白之一，因此，靶向Hsp90的抑制剂研发有望为恶性肿瘤提供有效干预手段。新生霉素是一种DNA促旋酶抑制剂，为香豆素类抗生素的代表药物，对多种癌细胞有抑制作用，并能与抗癌药联合应用，逆转耐药性。新生霉素能够结合Hsp90 C末端区域的二级结合位点，阻断Hsp90的二聚化，诱导降解。但新生霉素活性较弱，成药性较差。KU-177为新生霉素衍生物，其具有更好的生物活性，同时具有新生霉素作为抗癌抗生素的毒性较小、抑制机制独特、可联合用药等优点。在控制药物不良反应的同时，提升临床疗效，是具有开发潜力的多种癌症治疗药物。

关于KU-177的化学合成制备方法，探究其合成反应条件，使得能安全，高效，环保合成显得尤为重要。早在2011年，Blagg课题组就进行了一系列靶向Hsp90的新生霉素衍生物的研究(J.Med.Chem.2011,54,3839–3853)，其中对于化合物KU-177设计了一条一共七步的合成路线。该条路线以没食子酸为原料，经过甲基化、乙酰化、氢化、硼酸偶联以及酰胺缩合等一系列合成方法得到目标化合物。整条路线理论上实现了对KU-177的合成，但我们在实际研究中发现其路线中成环反应效率较低，氢化反应和酰胺缩合反应可重复性较差，因此该合成路线并不适用于大规模生产。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种Hsp90抑制剂KU-177的高效合成方法。本发明以焦性没食子酸、N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷为起始原料合成一种Hsp90抑制剂KU-177。制备方法步骤少而简单，操作安全方便，条件温和，成本低，反应效率高，易于纯化，产品纯度高，适合大规模生产。

本发明提供的一种Hsp90抑制剂KU-177的制备方法，具体包括以下步骤：

a、在有机溶剂中，在碱的存在下，以焦性没食子酸和碘甲烷为起始原料，反应生成2-甲氧基苯-1,3-二醇(K-1)；