[发明专利]盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种盐酸决奈达隆包合物、制备方法及应用。本发明提供了一种盐酸决奈达隆包合物，其包括盐酸决奈达隆和环糊精，所述的环糊精不包括未带取代基的β‑环糊精。本发明的盐酸决奈达隆包合物溶液稳定性好、在水中的溶解度大大提高、比盐酸决奈达隆的溶解度提高了90倍左右，生物利用度高，适合于工业化生产。

本申请要求享有下列在先申请的优先权权益：2020年10月20日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011121736.6，名称为“盐酸决奈达隆包合物、制备方法及应用”的中国发明专利申请，和2021年8月4日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110889937.9，名称为“盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用”的中国发明专利申请。上述在先申请的全文通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用，尤其是盐酸决奈达隆包合物、制备方法及应用。

背景技术

盐酸决奈达隆(Dronedarone hydrochloride)化学名为N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐，分子式：C₃₁H₄₄N₂O₅S HCl，分子量：593.2；绝奈达隆的化学结构式如下：

盐酸决奈达隆是一款抗心律失常药物，在水中几乎不溶，易溶于二氯甲烷和甲醇。盐酸决奈达隆在水性溶液中的溶解度呈现pH依赖性，当pH值为3-5时有最大的溶解度，约为1-2mg/ml；当pH值为6-7时溶解度显著降低；当pH＝7时其溶解度约为10μg/ml。人体从胃到肠道的pH值是逐渐升高的，导致其服用后虽然在胃中溶解，但随着胃排空进入肠道后，溶解的盐酸决奈达隆析出，降低了其生物利用度。

由于系统性的首过代谢，无食物时决奈达隆的绝对生物利用度很低，约为4％；当决奈达隆与高脂肪餐一起给药时，决奈达隆的绝对生物利用度会增加至约15％。在一项安慰剂对照研究中，严重心衰患者近期需要住院治疗，或因症状恶化需要转诊到专门的心力衰竭诊所(ANDROMEDA研究)，服用MULTAQ(决奈达隆上市药物商品名)的患者死亡率增加了两倍以上；在失代偿性心力衰竭或永久性心房颤动的患者中，MULTAQ使死亡、卒中和心力衰竭的风险增加；成年人的推荐剂量为每次1片(400mg)，每日2次。早餐和晚餐时各服一片。

因此，提高盐酸决奈达隆的溶解度，改变其给药途径避免肝脏的首过代谢从而提高其生物利用度，减少该药物的给药剂量可以提高用药安全性，是目前急需解决的技术难题。

发明内容

本发明提供了一种盐酸决奈达隆包合物，其包括盐酸决奈达隆和环糊精，所述的环糊精不包括未带取代基的β-环糊精。

根据本发明的实施方案，所述的环糊精可以选自α-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。

根据本发明的实施方案，所述的环糊精优选羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基-β-环糊精。

根据本发明的实施方案，所述的环糊精与所述的盐酸决奈达隆与的摩尔比值优选0.1～100，进一步优选0.2～10，再进一步优选0.3～5，例如1、1.7或2，其表示摩尔比值为(0.1～100):1，进一步优选(0.2～10):1，再进一步优选(0.3～5):1，例如1:1、1.7:1或2:1。

根据本发明的实施方案，所述的盐酸决奈达隆包合物，优选由盐酸决奈达隆和环糊精组成，所述的环糊精不包括未带取代基的β-环糊精。

根据本发明的实施方案，所述的环糊精优选α-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。