[发明专利]一种苯磺酸瑞马唑仑II晶型的制备方法

说明书

本发明提供了一种苯磺酸瑞马唑仑II晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将瑞马唑仑游离碱溶解于第一有机溶剂，形成溶液A，将苯磺酸溶解于第二有机溶剂，形成溶液B；2)将溶液B加入溶液A，搅拌析出固体；3)固体分离、干燥得到苯磺酸瑞马唑仑晶型II；其中所述第二有机溶剂为乙腈。该方法收率高，得到的II晶型纯度高，溶残少，杂质少，使用的溶剂安全，且工艺适合工业化。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐的II晶型的制备方法，通用名为苯磺酸瑞马唑仑II晶型的制备方法。

背景技术

专利EP1183243中公开的化合物之一是化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯(瑞马唑仑)，如下通式(I)所示：

从化学结构看，该化合物属于苯并二氮杂类镇静催眠药，通过与中枢神经系统内γ-氨基丁酸(GABA)受体的相互作用，产生剂量相关的镇静催眠作用。

欧洲专利号EP1183243中报道了该类化合物是短效中枢神经系统抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。

据专利CN101501019中报道，瑞马唑仑的游离碱稳定性很差，只适合在低温5℃保存，但是观察到在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此，专利CN101501019公开了瑞马唑仑的苯磺酸盐，增加其化学稳定性。同时公开了其多晶型现象：主要存在I晶型、II晶型、III晶型和IV晶型。其中I晶型、II晶型均为稳定晶型。

根据已有专利申请CN101501019的报道，II晶型的制备是通过瑞马唑仑游离碱在甲醇溶液中和苯磺酸在乙醇的溶液中成盐反应得到，反应温度为4℃。

同时，该专利报道了将苯磺酸瑞马唑仑盐在以下几种溶剂体系中结晶得到II晶型：乙醇/乙酸乙酯，乙醇/甲基异丁基酮，乙醇/对异丙基苯，二甲基亚砜/1,2-二氯苯，乙腈/水，乙醇/1,2,-二氯苯，乙醇/四氯乙烯，四氢呋喃/1,2-二氯苯，四氢呋喃/乙酸乙酯等，均在低温条件下制备。

该方法需要先得到瑞马唑仑的苯磺酸盐，然后转晶得到II晶型。操作繁琐，整体收率较低。

因此，开发一种能够稳定、高收率的制备苯磺酸瑞马唑仑II晶型的工艺是有意义的。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种苯磺酸瑞马唑仑II晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将瑞马唑仑游离碱溶解于第一有机溶剂，形成溶液A，将苯磺酸溶解于第二有机溶剂，形成溶液B；

2)将溶液B加入溶液A，搅拌析出固体；

3)固体分离、干燥得到苯磺酸瑞马唑仑II晶型；其中所述第二有机溶剂为乙腈。

进一步地，瑞马唑仑游离碱与苯磺酸的摩尔比为1:1。

进一步地，瑞马唑仑游离碱与第一溶剂的质量体积比为1:3～1:10g/mL，优选为1:5g/mL，苯磺酸与第二溶剂的质量比为1:10～1:20g/mL,优选为1:14g/mL。

进一步地，所述第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:1～3:1。