[发明专利]一种索马鲁肽全保护肽树脂的制备方法、一种索马鲁肽制备方法

权利要求书

1.一种索马鲁肽全保护肽树脂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照索马鲁肽的序列，取Fmoc-Gly³¹-树脂，依次与式I所示的氨基酸或式II所示的二肽片段和提供所述索马鲁肽序列中剩余氨基酸的原料偶联，得到索马鲁肽全保护肽树脂，所述式I为Fmoc-N(R)-AA₁-OH，所述式II为Fmoc-AA₂-N(R)-AA₁-OH，所述式I和式II中R为Dmb或Hmb，所述式I和式II中AA₁为Gly²⁹、Gly¹⁶中的一个或两个，所述AA₂为Arg(Pbf)²⁸、Glu(OtBu)¹⁵中的一个或两个，所述提供所述索马鲁肽序列中剩余氨基酸的原料包括氨基酸和/或肽片段，所述氨基酸和/或肽片段具有N端Fmoc保护且侧链保护；

所述提供所述索马鲁肽序列中剩余氨基酸的原料包括式IV所示四肽片段或式V所示二肽片段，所述式IV为X-His(Trt)¹-Aib²-Glu(OtBu)³-Gly⁴-OH，所述式V为X-His(Trt)¹-Aib²-OH，所述式IV和式V中X为Boc、Fmoc、Trt、Mtt、Mmt、Dde、ivDde或Alloc。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提供所述索马鲁肽序列中剩余氨基酸的原料包括式III所示的五肽片段，所述式III为Fmoc-Lys(AEEA³²-AEEA³³-γ-Glu(OtBu)³⁴-Octadecanedioic acidmono-tert-butyl ester³⁵)-OH。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提供所述索马鲁肽序列中剩余氨基酸的原料包括式VI所示二肽片段，所述式VI为Fmoc-Thr(tBu)⁵-Phe⁶-OH。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联在偶联试剂中进行，所述偶联试剂包括DIC/HoBt、DIC/HoAt、PyBOP/HoBt/DIPEA、HATU/DIPEA或HBTU/DIPEA。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Fomc-Gly³¹-树脂的制备方法包括以下步骤：

取起始树脂和Fmoc-Gly³¹-OH偶联得到Fomc-Gly³¹-树脂，所述起始树脂为CTC树脂或Wang树脂，所述起始树脂的取代度为0.45～0.75mmol/g。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Fmoc-Gly³¹-OH和所述起始树脂的摩尔比为(1.5～4):1。

7.一种索马鲁肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将权利要求1～6任意一项所述制备方法得到的索马鲁肽全保护肽树脂依次酸裂解和纯化，得到所述索马鲁肽。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酸裂解用酸性裂解液为TFA、EDT、Tis和水，所述TFA、EDT、Tis和水的体积比为(85～95):(2.5～6):(1.25～3):(1.25～3)；

所述酸裂解的温度为20～40℃，所述酸裂解的时间为2～4h。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述纯化得到纯化液，所述纯化后还包括取所述纯化液采用醋酸转盐，得到醋酸盐索马鲁肽。