[发明专利]一种索马鲁肽全保护肽树脂的制备方法、一种索马鲁肽制备方法

说明书

本发明提供了一种索马鲁肽的制备方法，涉及多肽合成技术领域。本发明提供的制备方法，采用式I所示的氨基酸或式II所示的二肽片段，通过原料结构的空间位阻，能够改善索马鲁肽全保护肽树脂偶联过程中因beta折叠形成的缩聚，降低马鲁肽树脂偶联的难度，从而有效避免缺失杂质、插入杂质和消旋杂质的产生。由此，本发明提供的制备方法能够提高索马鲁肽粗品的质量，增加索马鲁肽的收率，且成本低，操作简单，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种索马鲁肽全保护肽树脂的制备方法、一种索马鲁肽制备方法。

背景技术

索马鲁肽(SemaglutideCAS：910463-68-2)是一种新的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，对2型糖尿病(T2DM)的血糖控制和体重减轻有显著的作用。

在人体中，Semaglutide在化学上类似于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。Semaglutide的结构为GLP-1(7-37)链上8位Aib取代了Ala，34位Arg取代了Lys，26位上Lys接上了十八烷二酸脂肪链，谷氨酸和短链的PEG修饰。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长效的目的，其结构如下：

H-His¹-Aib²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Val¹⁰-Ser¹¹-Ser¹²-Tyr¹³-Leu¹⁴-Glu¹⁵-Gly¹⁶-Gln¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Lys²⁰[AEEA³²-AEEA³³-γ-Glu³⁴-N-(17-carboxy-1-oxoheptadecyl)³⁵]-Glu²¹-Phe²²-Ile²³-Ala²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Val²⁷-Arg²⁸-Gly²⁹-Arg³⁰-Gly³¹-OH。

目前，索马鲁肽固相合成方法主要有以下两种：一是逐步偶联主链，然后脱除Lys侧链保护基，再逐步偶联侧链；二是逐步偶联至Lys²⁰后，先逐步连接侧链，再完成主链连接。然而由于序列原因，采用常规保护的氨基酸逐步连接时，由于树脂缩聚导致连接困难，从而影响产品质量。很难获得高质量的粗品，造成生产成本提高。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种索马鲁肽全保护肽树脂的制备方法、一种索马鲁肽制备方法，本发明提供的制备方法能有效改善合成过程中树脂缩聚情况，够有效避免缺失、插入和消旋杂质的产生，提高索马鲁肽粗品的质量，增加索马鲁肽的收率，且成本低。