[发明专利]相转移催化的光敏化分子氧实现吡唑酮类化合物不对称α-羟基化的方法

说明书

本发明公开了一种相转移催化的光敏化分子氧实现吡唑酮类化合物不对称α‑羟基化的方法，属于有机合成中手性α‑羟基吡唑酮类化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：将吡唑酮类化合物、相转移催化剂和光敏剂在溶剂中搅拌混合均匀，再加入碱，在可见光及空气或氧气条件下于‑78~60℃反应制得手性α‑羟基吡唑酮类化合物。本发明反应条件温和，操作简单，具有良好的底物适用性以及环境友好性，成本低，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于有机合成中手性α-羟基吡唑酮类化合物的合成技术领域，具体涉及一种相转移催化的光敏化分子氧实现吡唑酮类化合物不对称α-羟基化的方法。

背景技术

吡唑酮是含两个氮原子的五元杂环化合物，是很多天然产物以及具有生物活性化合物的核心结构。特别是吡唑-5-酮类化合物，其具有杀虫、抗菌、镇痛、抗炎、抗肿瘤等作用，目前已经发现对CD80具有抑制作用，对蛋白酶抗性朊蛋白积累有较强的抑制作用，也可以作为细胞因子、p38激酶抑制剂、神经保护剂、HIV-1整合酶抑制剂和退烧药等(Progressin Chemistry,2020,32,1710)。于此同时，羰基α-位含有手性羟基的化合物具有重要的生物及药理活性，其结构广泛存在于生物活性物质与药物分子中(Adv.Synth.Catal.2004,346, 143)。其中代表性的药物有柔红霉素、17-α-羟基黄体酮和灰叶素等。因此，对吡唑酮类化合物进行直接的氧化方法获取手性α-羟基化吡唑酮类化合物具有重要的研究意义与应用价值。Wang课题组在2016年报道了4-取代吡唑酮的不对α-羟基化的方法，但该体系使用化学计量的有机过氧化物(过氧化氢异丙苯)作为氧化剂，20mol％的金鸡纳碱作为手性催化剂，反应温度较低(0℃)，而且时间较长(36小时)(Adv.Synth.Catal.2016,358,3971)。对于羰基化合物的不对称α-羟基化反应来讲，经典的氧化反应策略使用化学计量的氧氮杂环丙烷、有机过氧化物、过氧酸、有机碘试剂甚至是重金属氧化物为氧化剂，反应条件苛刻、过程不易控制，大部分氧化剂在完成反应后以金属离子或酸根形式作为废液排出，增加处理难度的同时也会对环境造成污染。因此，发展催化的、环境友好的、经济的氧化过程具有十分重要的意义。以分子氧为氧化剂的反应策略是近年来有机合成领域的研究热点，实现分子氧参与的手性碳-氧键生成则更具有挑战性。在2017年，Jiang课题组首次利用碳酸钾作为碱，纯氧作为氧化剂，实现了分子氧参与的吡唑酮类化合物的不对称α-羟基化反应，但遗憾的是，该体系所制备的产物均为外消旋化合物，并没有涉及手性碳氧键的生成(Org.Lett.2017,19,2618)。氧气/亚磷酸三乙酯体系可实现3-取代吲哚酮类化合物，四氢萘酮、直链羰基化合物以及α,β-不饱和酮的不对称α-羟基化反应(ACS Catal.2015,5,3609)，但是体系需要加入化学计量的亚磷酸三乙酯作为反应助剂，原子经济性不高，而且反应时间过长(24-72小时)。近些年来，可见光促进的不对称催化反应也取得了巨大的成功，并成为获取手性化合物强有力的方法之一(OrganicBiomolecular Chemistry,2020,18,4298； Angew.Chem.,Int.Ed.,2015,54,3872)。其中，光敏化氧化反应已经成为了该领域的研究热点，因为从绿色化学以及可持续发展的角度考虑，光敏化氧化策略是一种绿色、环保、高效、高原子经济性的氧化方法(Green Chemistry,2018,20,4790)。使用光敏化氧化分子氧策略实现广泛，高效，高对映选择性的吡唑酮类化合物的不对称α-羟基化，具有十分重要的理论价值和应用前景。

另一方面，不对称相转移催化被认为是绿色、可持续的手段，而金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂已经在手性药物分子的合成中获得了广泛的应用(Angew.Chem.Int.Ed.2013, 52,4312-4348；J.Tan,N.Yasuda,Org.ProcessRes.Dev.2015,19,1731.)。申请人将相转移催化策略与光敏化氧化分子氧策略相结合，成功实现了相转移催化的光敏化分子氧制备吡唑酮手性α-羟基化产物的方法，目前尚没有该方面的相关报道。

发明内容