[发明专利]一种普瑞巴林的纯化方法

说明书

本发明涉及一种普瑞巴林的纯化方法，其包括以下步骤：1)将反应液升温，保温去除杂质；2)向步骤1)中的反应液加酸调节pH值，析晶，离心烘干，得高纯度的普瑞巴林。采用本发明的纯化方法制备得到的普瑞巴林，其产物纯度达到99.8％以上，产物收率90％以上，杂质X及杂质Y含量均≤0.05％，且未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种普瑞巴林的纯化方法。

背景技术

普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,能阻断电压依赖性钙通道,减少神经递质的释放,临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。现有技术有公开了多种普瑞巴林的制备方法，如WO2006121557A1公开了一种简便的制备普瑞巴林的方法，这种方法是在溴和碱金属氢氧化物存在条件下，通过化合物(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排进行，该方法使用了大量的液溴。

CN101910111B公开了一种使用次氯酸钠作为溴的替代物在50-70℃温度下进行反应，该反应条件虽然可以降低专利中提到的相对保留时间为1.3的杂质，但专利中提及的反应温度过高，导致反应收率偏低；同时采用该专利方法制备的普瑞巴林部分批次中相对保留时间为1.3的杂质达到0.25％，特别优选的方案中杂质也达到了0.1％，不同批次间该杂质水平差异较大。

CN106748850A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法通过(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，加入还原剂破坏次氯酸钠，最后再加入催化剂，通入氢气进行还原反应，过滤，母液调酸，再次过滤，湿品加到异丙醇与水混合液中进行重精制，得到普瑞巴林。该方法采用(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，该条件下反应存在不充分或转化率偏低，产品收率不理想；该方法还通过引入钯碳催化剂进行加氢还原，虽然可以有效降低普瑞巴林中杂质X，杂质Y含量，但钯碳催化剂引入，极易导致普瑞巴林产品中重金属超标，同时钯碳使用过程中存在一定的安全风险。

发明内容

本发明提供了一种普瑞巴林的纯化方法，其包括以下步骤：

(1)将反应液升温，保温去除杂质；

(2)向步骤1)的反应液中加酸调节pH，析晶，离心烘干，得普瑞巴林。

作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的反应液通过以下方法制备得到：

(a)在氢氧化钠水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应得到氧化反应液；

(b)向步骤(a)中氧化后反应液加入亚硫酸钠，将次氯酸钠淬灭，得反应液。

作为优选，所述步骤(1)中，升温的温度为40～80℃，更优选为55～70℃。

作为优选，所述步骤(1)中，保温时间为1～5h，更优选为2～3h。

作为优选，所述步骤(2)中的酸为盐酸、硫酸或磷酸，更优选为盐酸。

作为优选，所述步骤(2)中调节pH＝5～9,更优选pH＝6～8。

作为优选，所述步骤(a)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％～40％，更优选为20％～25％，所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5％～14％，更优选为8％～12％。

作为优选，所述步骤(a)中(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸、次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(2～5)。

作为优选，所述步骤(a)中次氯酸钠水溶液以滴加的方式加入到(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸和氢氧化钠水溶液的混合体系中。