[发明专利]一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备工艺

说明书

本发明提供一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备工艺，用溶媒同时溶解头孢哌酮钠和舒巴坦钠后，再加入磷酸缓冲溶液调节pH值，提高头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混合度和稳定性，避免引入新的杂质；通过加入组氨酸和亮氨酸，提高头孢哌酮钠舒巴坦钠的疗效，降低头孢哌酮钠和舒巴坦钠使用量，减少因药物滥用导致的菌株耐药性增大的情况。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，特别涉及一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备工艺。

背景技术

头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种复合制剂。舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用，使其避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力。头孢哌酮钠是第三代头孢菌素，对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌具有抑菌作用。但头孢哌酮钠对β-内酰胺酶的相对稳定性较差，将头孢哌酮钠和舒巴坦钠联合，不但对阴性杆菌显示明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是头孢哌酮的4倍。头孢哌酮钠舒巴坦钠主要用于由敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统感染、腹膜炎、胆囊炎、胆道感染、腹腔内感染、败血症等的治疗。

由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均为内酰胺类化合物，化学结构中均含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效，而且在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高。

中国专利CN101284009公开了《一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物及其制备方法》，通过在处方中增加了磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及氯化钠，从而能够极大地提高了复方制剂的稳定性，在“凉暗干燥处保存”就能保证在有效期内产品合格。

中国专利CN104644640A公开了《一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法》，利用立体传质塔板技术制备回收到的溶媒，直接应用于头孢哌酮钠及舒巴坦钠产品生产之中，得到的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂产品，在色级，澄清度，纯度等质量指标有很大提高，质量稳定性高、杂质少。

上述方法均解决了头孢哌酮钠舒巴坦钠保存稳定性的问题，但近年来，随着头孢哌酮钠舒巴坦钠的大量使用，导致临床常见革兰阴性菌对其具有一定的耐药性，临床疗效降低。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备工艺。

本发明所述一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：

S1.用溶媒溶解头孢哌酮钠和舒巴坦钠，在20±5℃的条件下，加入缓冲溶液，搅拌溶清后过滤，得头孢哌酮钠-舒巴坦钠混合溶液；

S2.向步骤S1获得的溶液中加入辅料后，用活性炭进行脱色处理，脱色结束后，用微孔滤膜过滤；

S3.控制温度为20±5℃，真空度为0.058～0.073MPa，然后向步骤S2过滤后的滤液中加入氨基酸，搅拌至溶清，静置0.5～1h后，恢复至常压，用微孔滤膜过滤，得注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠溶液；

S4.取注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠溶液进行冷冻干燥后无菌分装，得注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

进一步的，所述溶媒为水和/或甲醇。

进一步的，所述头孢哌酮钠和溶媒的质量体积比为1g：10～15mL。

进一步的，所述缓冲溶液为pH值5.5～6.5的磷酸盐缓冲溶液。

进一步的，所述头孢哌酮钠和缓冲溶液的质量体积比为1g：5～6mL。

进一步的，所述辅料为甘露醇和山梨醇中的至少一种。

进一步的，所述辅料的用量为头孢哌酮钠质量的3～5倍。

进一步的，所述头孢哌酮钠、舒巴坦钠和氨基酸的质量比为(1～3)：1：0.6～0.8。