[发明专利]一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法，该片剂组合物由依折麦布冻干粉、填充剂、润滑剂组成。所述的依折麦布冻干粉为依折麦布与磺丁基‑β‑环糊精衍生物经过冻干制备而成，所述的磺丁基‑β‑环糊精衍生物为4‑甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠，依折麦布与4甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比例为1:2.2‑2.8。所述的填充剂由微晶纤维素和羟丙基纤维素组成，其中微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.7‑2.3；所述的润滑剂为硬脂酸镁。本发明提供的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，其在pH1.2的盐酸溶液中，30min溶出度不低于90%，优选15min溶出度不低于90%，生物利用度高，大大保证了依折麦布的治疗效果，临床疗效显著提高；在加速条件下放置6个月，降解产物杂质A和杂质B含量低，质量稳定。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法，更具体涉及一种包含依折麦布的治疗心血管的片剂组合物及其制备方法。

背景技术

依折麦布第一个也是唯一一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：

依折麦布是一类新型治疗心血管的降胆固醇药物，通过作用于胆固醇转运蛋白，抑制肠道内胆固醇的吸收，切断胆固醇的外源性吸收途径。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，也没有诱导P450酶的作用，因此不会和经过P450酶代谢的“他汀”药物起到相互作用，他汀类药物是细胞内胆固醇合成的限速酶，可以减少胆固醇的合成，依折麦布作为首选胆固醇吸收选择性的抑制剂。

依折麦布不溶于水，根据BCS系统分类判断原则，依折麦布属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。当经口服用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中才能被吸收发挥疗效。制成的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值。

依折麦布为难溶性药物，采用环糊精或其衍生物对难溶药物进行包合，是现代难溶性药物增溶的一种广为应用的方式。常见的环糊精包括磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。有文献报道，SBE-β-CD相比于HP-β-CD，具有肾毒性小，溶血作用小的优点，并且具有更好的包合能力。但是SBE-β-CD和药物的包合物稳定性还有待加强，长期放置的稳定性对临床实际使用具有很重要的影响。其和有效活性成分，杂质含量，生物利用度息息相关。

发明内容

本发明目的在于，提供了一种含有依折麦布的片剂组合物，该片剂组合物能够快速释放、质量稳定、降解产物含量低，从而保证了治疗心血管疾病用药的安全性与有效性。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

一种治疗心血管的片剂组合物，由依折麦布冻干粉、填充剂、润滑剂组成。

所述的依折麦布冻干粉为依折麦布与磺丁基-β-环糊精衍生物经过冻干制备而成，所述的磺丁基-β-环糊精衍生物为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠，依折麦布与4甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠摩尔比例为1:2.2-2.8；优选1:2.5。

所述的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠结构式如下：

所述的平均聚合度n为6.5-7.5，优选7.1。