[发明专利]一种Molnupiravir药物中间体及其制备方法

说明书

本发明提供一种Molnupiravir药物中间体的制备方法是通过将胞苷、反应相和有机溶剂经一锅法处理，一步实现丙酮叉保护和酯化反应，反应完毕后，对有机相溶液进行水洗，然后浓缩得到淡黄色粘稠物。本发明利用一锅法跨过不稳定的硫酸盐中间体状态，直接进入下一步反应，生成莫匹拉韦中间体，提高原料和溶剂利用率，简便操作步骤，降低成本。

技术领域

本发明属于抗病毒医药制备技术领域，特别涉及一种Molnupiravir药物中间体的制备方法。

背景技术

Molnupiravir(本发明中翻译为：莫匹拉韦)是由University of NorthCarolina，Vanderbilt University和Emory University联合研发的一种广谱口服抗病毒药物。该药物是一种SARS-CoV-2聚合酶抑制剂，对多种冠状病毒：SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2具有预防或治疗作用，并具有潜在抗COVID-19的作用。研究证实，在动物实验中，莫匹拉韦用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小时内阻止病毒的生长，从而抑制病毒传播。研究小组认为，如果莫匹拉韦在人体试验中也能取得类似效果，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性，应用市场广阔。其化学名为：((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(4-(羟胺基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)异丁酸甲酯，结构式(IV)为：

该Molnupiravir原研专利WO2019113462报道了其合成路线(路线一)，具体如下：

以尿苷为原料，经丙酮叉保护、酯化、取代、羟胺化、脱保护等反应得到目标物(IV)，该路线因使用了较昂贵原料尿苷，且三废多，总收率只有17％，收率低、工艺成本高，不适合放大生产。

另外，有机合成化学期刊：Synlett，32(3)，326-328；2021报道了另外一条合成路线(路线二)，具体如下：

以胞苷为原料，经丙叉保护、酯化、羟胺化、脱保护四步反应得到目标物(IV)，相比于原研路线(路线一)的起始物料更便宜、路线更短、收率更高(总收率44％)，从中可以看出合成路线二更具优势。

不过在合成路线二的实际合成胞苷丙又硫酸盐过程中，发现该硫酸盐中间体(III)极其不稳定，在室温下存在自行脱保护功能，不适合放大生产，该合成路线需要进行改进。为此，本发明提供一种Molnupiravir药物中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种更优化的制备Molnupiravir药物中间体的制备方法，利用一锅法跨过不稳定的硫酸盐中间体状态，直接进入下一步反应，生成莫匹拉韦中间体，提高原料和溶剂利用率，简便操作步骤，降低成本。

为了实现上述目的，本发明提供的一种Molnupiravir药物中间体的制备方法，所述药物中间体为(II)，具体包括以下步骤：

步骤S1：通过将胞苷(I)、反应相和有机溶剂经一锅法处理，一步实现丙酮叉保护和酯化反应，反应过程如下：

步骤S2：反应完毕后，对有机相溶液进行水洗，然后浓缩得到淡黄色粘稠物，所述淡黄色粘稠物为Molnupiravir药物中间体(II)。

进一步的，所述Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，步骤(1)：将化合物胞苷(I)加入到有机溶剂中，加入2，2-二甲氧基丙烷，控制温度为T1滴加酸，滴加完成的反应时长为n；

步骤(2)：再向步骤(1)的反应相中滴加入碱，加入羧合剂，控制温度为T2滴加异丁酸酐，滴加完成的反应时长为m。