[发明专利]一种辛波莫德中间体的合成方法

权利要求书

1.一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；

b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼乙醚中的一种；

c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；

d)偶联反应：化合物4与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；

e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；

其中，化合物1的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸；

化合物2的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；

化合物3的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇；

化合物4的结构为1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯；

化合物5的结构为2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；

化合物6的结构为O-[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤a)中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。

3.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤b)中化合物3的合成具体操作为：

b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；

b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还原剂与化合物2的摩尔比为(2-3)：1加入还原剂；

b3、加毕，缓慢升温至65℃搅拌反应；随着反应进行，反应液变浓稠，提高搅拌速度，采用高效液相色谱监控直至原料反应完；

b4、反应液冷至室温，加入180mL水中，1N稀盐酸调PH＝2，再用Na₂CO₃固体调PH＝7，甲基叔丁基醚提取，饱和食盐水洗有机层，无水Na₂SO₄干燥过夜，减压浓缩干，得略带黄色粘稠液体即为化合物3。

4.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤c)中化合物4的合成具体操作为：将化合物3、正庚烷、氢溴酸的冰乙酸溶液、加入到反应瓶中，搅拌至反应完全；加水分液，水层加正庚烷提取，分液，加水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，精馏得1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯，即化合物4。

5.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤d)中化合物5的合成具体操作为：将化合物4、N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二异丙胺、加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；加水离心，水洗，烘干得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物5。

6.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤d)中化合物6的合成具体操作为：将化合物5、甲醇、33％二甲氨水溶液加入到反应瓶中，搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；浓缩去掉甲醇，剩余物中加入40L水，20L乙酸乙酯萃取，加饱和食盐水洗涤，干燥过滤得粗品；再用甲基叔丁基醚溶解，滴加甲烷磺酸，室温反应至反应完全；过滤，洗涤，在50-55℃干燥后得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物6。