[发明专利]一种辛波莫德中间体的合成方法

说明书

本发明涉及药物中间体合成领域，公开了一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种辛波莫德中间体的合成方法。

背景技术

辛波莫德(Siponimod)是由诺华公司研发，2019年3月26日在美国上市，主要用于复发型多发性硬化症(MS)成人患者的治疗，包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)。Siponimod(辛波莫德)是一种鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂。与SlP受体1和5具有高亲和力，阻止淋巴细胞从淋巴结流出，从而减少了外周血中的淋巴细胞数量。

现有技术中辛波莫德中间体采用的合成方式有：

1、采用的是在铜催化剂存在下，化合物A04和三氟甲基化试剂进行反应，再经过水解反应，制得化合物A05，合成路线包括：

其缺点是：合成路线过长，生产成本也高；而且三氟化试剂很昂贵，而且反应风险大。

2、专利CN111405897中，是直接将羧酸还原为醇，然后用四溴化碳和三苯基膦溴代，合成路线包括：

其缺点是：羧酸直接还原成醇用四氢铝锂，反应风险大，四溴化碳和三苯基膦的方法溴代，有大量三苯基氧膦的副产物，很难除掉。

而且市面上常规的是成1/2草酸盐或者盐酸盐，成品容易成团，不易容易分散，影响得率和产品质量。

发明内容

基于以上问题，本发明提供一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，,化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种辛波莫德中间体的合成方法，包括如下步骤：

a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；

b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼乙醚中的一种；

c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；

d)偶联反应：化合物4与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；

e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；

其中，化合物1的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸；

化合物2的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；

化合物3的结构为4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇；

化合物4的结构为1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯；