[发明专利]一种利用微通道光反应技术实现组氨酸或其多肽烷基化的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道光反应技术实现组氨酸或其多肽烷基化的方法，包括如下步骤：(1)将组氨酸或含组氨酸多肽溶于溶剂中，作为反应液一；(2)将烷基化试剂溶于溶剂中，作为反应液二；(3)将反应液一与反应液二同时泵入设有光源的微通道反应装置中的微通道反应器中反应；(4)收集微通道反应器的流出液，即完成组氨酸或其多肽烷基化。本发明中涉及的反应是一种利用微通道反应器实现组氨酸及其多肽烷基化的方法，该方法涉及的反应为均相体系，不需添加金属催化剂，且有很好的底物适应性，为工业制备奠定了基础。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道光反应技术实现组氨酸或其多肽烷基化的方法。

背景技术

组氨酸是一种人类必需的氨基酸，主要是儿童。由于组氨酸具有独特的杂芳香咪唑侧链，在多肽和蛋白质中发挥着不可替代的功能作用，现有的选择性组氨酸修饰策略主要依赖于中度亲核咪唑基团的取代反应，这种反应固有地受到赖氨酸和半胱氨酸残基的干扰，所以组氨酸的化学选择性修饰一直是多肽化学中最困难的问题之一。因而引起了研究人员们对组氨酸修饰的极大兴趣

目前，利用微通道光反应技术实现组氨酸及其多肽烷基化的方法鲜有人报道。在1990年Labroo教授就曾报道了组氨酸的三氟甲基化(Tetrahedron Lett.1990,31,5705-5708)。该反应由于能耗高，且需要加入昂贵的催化剂而导致经济效益低下，并不为我们所接受。王教授在2019年报道了利用组氨酸烷基化的光催化的一种方法(J.Am.Chem.Soc.2019,141,18230-18237)。该反应虽然同样能有效实现组氨酸烷基化，且有较好的底物范围，但是并未探究利用微通道技术对反应的影响效果，对后续工业生产可能会造成一定的阻碍。现有的组氨酸烷基化往往存在需要原子利用率不高、对环境不友好等诸多缺点，这些缺点限制了其在工业化中的应用。因此，开发一种能耗低、反应条件温和、对环境友好并且易于放大的组氨酸烷基化是十分有意义的。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道光反应技术实现组氨酸或其多肽烷基化的方法。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道光反应技术实现组氨酸或其多肽烷基化的方法，包括如下步骤：

(1)将组氨酸或含组氨酸多肽溶于溶剂中，作为反应液一；

(2)将烷基化试剂溶于溶剂中，作为反应液二；

(3)将反应液一与反应液二同时泵入设有光源的微通道反应装置中的微通道反应器中反应；

(4)收集微通道反应器的流出液，即完成组氨酸或其多肽烷基化。

优选的，所述组氨酸或其多肽烷基化，是将式II所述的组氨酸或其多肽，与烷基化试剂III反应，得到式I所示化合物，反应流程如下：

其中：

R¹选自C1-C5烷基；

R²选自保护基团或能够与组氨酸相连的氨基酸基团；

R³选自环烷基，芳基，芳基衍生物基团，杂环基或取代或非取代的C1-C5烷基。

进一步优选：

R¹选自C1-C5烷基；

R²选自-Ac，-Boc，-Cbz，-Ts，-Fmoc或能够与组氨酸相连的氨基酸基团；

R³选自3-6元环烷基或取代或非取代的C1-C5烷基，其中，取代的C1-C5烷基是被卤素、羟基、硝基或氰基取代的烷基。

进一步优选：