[发明专利]一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶，其特征在于，在1000mL的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶中包括以下组分：0.3～30g盐酸米诺环素、0.1～20g金属离子、0.2～100g含多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物、2～300g生物可降解聚合物材料、0.5～50g乳化剂和10～300g生物可降解水凝胶材料；该纳米缓释凝胶是由温敏性凝胶包裹载药纳米粒构建而成，纳米粒在体内的穿透性好，能增强药物在病灶部位的分布，温敏性凝胶具有定位和缓释的功能，纳米缓释凝胶将这两种递送系统相结合，形成一种双层递送系统。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶，其特征在于，所述盐酸米诺环素和金属离子的质量比例为(1.5～4.5):1，含多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物和金属离子的质量比例为(2～5):1。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶，其特征在于，所述的金属离子为铁离子、铜离子、钙离子和镁离子中的一种或多种的混合物；所述的含多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物为蔗糖八硫酸酯、硫酸壳聚糖、硫酸葡聚糖、多磺酸粘多糖、磺酸化环糊精和磷酸化壳聚糖中的一种或多种的混合物；所述的生物可降解聚合物材料为PLA、PEG-PLA、PGA、PLGA、PEG-PLGA、PCL、PCLA和PMMA中的一种或多种的混合物；所述的乳化剂为聚维酮、聚乙烯醇、聚山梨酯80、胆酸钠、脱氧胆酸钠和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种的混合物；所述的生物可降解水凝胶材料为PEO-PPO-PEO、PLGA-PEG-PLGA、PCLA-PEG-PCLA、PCL-PEG-PCL、PEO-PPO-PCL和壳聚糖中的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶，其特征在于，所述盐酸米诺环素纳米缓释凝胶24h的累积释放量低于20％，最终的累积释放量大于85％，接近完全释放，且呈现零级释放。

5.一种权利要求1～4任一项所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)制备盐酸米诺环素复乳纳米粒：将盐酸米诺环素溶于蒸馏水I中，将金属离子和含多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物溶于蒸馏水II中，得到两个内水相I和II；将生物可降解聚合物材料溶解于有机溶剂中，制成高分子溶液，再将其分作为两个油相，油相I和油相II；将两份内水相I和II分别滴入到油相I和油相II中，探头超声或剪切制备得到两个W/O初乳，初乳I和初乳II，再将两个初乳混匀后探头超声或剪切，得到W/O乳剂，之后将其滴入到外水相中探头超声或剪切，外水相中包含乳化剂，得到W/O/W复乳，将得到的W/O/W复乳中的有机溶剂除去，通过透析、切向流超滤或冻干的方法对纳米粒进行进一步浓缩得盐酸米诺环素复乳纳米粒；

2)制备盐酸米诺环素纳米缓释凝胶：在持续搅拌的条件下，将生物可降解水凝胶材料溶解于制得的盐酸米诺环素复乳纳米粒中构建。

6.根据权利要求5所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈及环己烷；将两份内水相I和II分别滴入到油相I和油相II中时，内水相与油相的体积之比均为1:1～1:5。

7.根据权利要求5所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，将得到的W/O乳剂滴入到外水相中探头超声或剪切，油相与外水相的体积之比为1:2～1:10。

8.根据权利要求5所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的制备方法，其特征在于，制备的盐酸米诺环素复乳纳米粒粒径在20-1000nm之间；PDI小于0.2，载药量为2％～10％，包封率大于90％。

9.一种权利要求1～4任一项所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的应用，其特征在于，应用于制备治疗牙周炎疾病的药物中。

10.一种权利要求1～4任一项所述的盐酸米诺环素纳米缓释凝胶的应用，其特征在于，用于提高亲水性小分子药物的包封率，所述亲水性小分子药物包括四环素、多西环素。