[发明专利]一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用

说明书

一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用，属于药物技术领域，通过引入一种由盐酸米诺环素、金属离子以及具有多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物以螯合形成新型络合物的形式来解决小分子亲水性药物包封率低的问题。制备的盐酸米诺环素复乳纳米粒光滑圆整，包封率高，载药能力强。将其分散在温敏性凝胶基质中构建具有一定的生物粘附性，牙周滞留性好，便于给药的双层递送系统。本发明在发挥凝胶定位优势的同时，还能够显著减少药物的突释，有利于延长给药周期，为进一步牙周炎的牙周袋局部给药治疗创造了可能，纳米粒可以穿透牙槽骨小梁、底层结缔组织，增强药物在病灶部位的分布，显著提高药物的抗菌效果。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

牙周炎是一种常见的慢性口腔疾病，临床表现为牙龈的炎症出血、牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收破坏，最终导致牙齿松动脱落，这是成人失牙的主要原因。在众多致病因素中，细菌感染是诱导和维持炎症的主要因素，同时由于牙周袋结构复杂，机械刮治很难有效去除深部的微生物而导致病变复发，因此，基本的机械刮治辅以局部的抗生素治疗已经成为牙周炎治疗的一种趋势。迄今为止，已上市的牙周局部缓释制剂主要为以下几种：一、纤维型，商品名为但由于其不可生物降解的特性已经停用；二、薄膜型，是一种可吸收的膜剂产品，但其大小和形状的可变性差，给药后容易脱落，且患者依从性很差。三、微球型，2001年FDA批准米诺环素微球用于治疗慢性牙周炎，由于粉末状的微球很难长期停留在牙周患病处，因此限制了它的应用；四、凝胶/软膏型，多西环素凝胶和盐酸米诺环素软膏均通过了FDA批准用于牙周炎治疗，其不足之处在于缓释效果较差，往往还存在初始的突释效应。因此研究一种理想的局部牙周缓释递药系统具有重要的临床价值，同时，这也是该领域当前的难题和热点所在。

盐酸米诺环素为半合成四环素类抗生素，对牙周各种可疑致病菌均高度敏感。小剂量的盐酸米诺环素就能有效缓解牙周炎症反应，而且该药物不易引起细菌的耐药性，也不会影响正常牙周组织的新陈代谢。研究表明，盐酸米诺环素除了具有抗菌、改善牙周袋菌群结构等作用外，还有抑制胶原酶活性，预防组织破坏等作用，是目前公认的治疗牙周病的首选药物。

聚合物纳米粒是大小介于1-1000nm之间的一种固态胶体颗粒，在口腔疾病治疗领域，与其他新型制剂相比，纳米制剂有其独特的优点。例如，由于纳米粒尺寸较小，它们能够穿透牙槽骨小梁、底层结缔组织，甚至牙龈下的牙周袋区域，从而显著提高抗菌效果。水凝胶是一种具有三维网络结构的亲水性材料，因其具有良好的生物相容性，而在药物递送方面发挥着重要的作用。刺激响应性水凝胶可以通过改变凝胶结构来实现可控的药物释放和靶向给药，以精确匹配生理需求的方式进行药物递送。目前，温度敏感性水凝胶作为一种典型的刺激响应性水凝胶，在生理温度附近具有良好的相变可控性。温敏性水凝胶在室温下呈现透明液体状态，便于实现注射给药和药物包载，而将其注射到体内后温度升高并超过其临界胶凝温度时，它能以物理交联的方式快速凝胶化，从而实现原位控释给药。将纳米粒分散在温敏性水凝胶基质中构建复合体系是近年来出现的一种新的载药形式，它能够整合纳米制剂和温敏性水凝胶两者的优点，得到一个便于给药、稳定长效、生物粘附性强和牙周滞留性好的双层递送系统。另外由于纳米制剂和水凝胶共同控制体系内的药物释放，能够有效降低药物突释，呈现零级释放，并且延长药物释放时间。但相比于亲脂性药物来讲，亲水小分子药物的包封率通常较低，难以在病灶部位达到有效浓度，这是因为在制剂固化之前，水溶性药物分子可能被分配到外部水相继而被除去。通过引入一种由药物、金属离子以及具有多个硫酸盐、磷酸盐或者磺酸盐官能团的化合物以螯合形成新型络合物的形式可以改变药物的水溶性，从而解决小分子亲水性药物包封率低的问题。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种综合牙周炎局部给药要求的牙周炎新型治疗制剂，即盐酸米诺环素纳米缓释凝胶。

本发明的另一目的是提供一种制备这种纳米缓释凝胶的方法。

本发明的再一目的是提供一种解决聚合物纳米制剂对小分子亲水性药物包封低的技术。