[发明专利]一种维纳卡兰有关物质的分析方法

说明书

本发明公开了一种盐酸维纳卡兰中间体的对映异构体的分离与分析测定方法，选用硅胶表面共价键合有纤维素‑三‑(3,5‑二氯苯基氨基甲酸酯)为填充剂的手性固定相，以一定比例的正己烷‑无水乙醇‑三氟乙酸混合溶剂为流动相，用于分离和分析盐酸维纳卡兰中间体A4的对映异构体。

技术领域

本发明涉及一种高效液相色谱法，尤其涉及是一种拆分盐酸维纳卡兰中间体的对映异构体的手性拆分方法，本发明属于化学分析领域。

背景技术

盐酸维纳卡兰(vernakalant hydrochloride)，[CAS：748810-28-8化学名为(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐]，化学结构式如下：

维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。

维纳卡兰及其中间体可通过文献中公开的方法合成：

维纳卡兰及其中间体A4有多个手性碳原子，存在着多种对映异构体。由于细胞表达的不同，使得盐酸维纳卡兰对映体在药代动力学方面存在着显著的差异。将其对映异构体有效的检测或分离除去，是维纳卡兰研发过程中质量控制中的难点。因此，建立一种好的分离维纳卡兰或中间体的对映异构体的高效液相色谱方法，具有重要的应用价值。一是为合成、分离纯化的工艺改进提供依据；二是为制剂质量提供依据；三是用于探讨对映体在动物或人体内的转化或代谢规律，为临床合理用药提供依据。

迄今为止，对于分离或检测维纳卡兰或其中间体的光学异构体，还没有文献报道。

维纳卡兰中间体A4如式(III)所示，由于含有手性中心，存在着多种对映异构体，其中一种光学异构体如式(IV)所示，由于结构相近，在检测和分离方面存在较大的难度。

药物的研发过程中，为保证药物的安全有效，需要对药物原料及其制剂中的杂质进行研究、检测和监控。药品在临床使用过程中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关，与杂质的影响也密不可分。为保证临床安全用药，必须严格控制药品中的杂质含量。

发明内容

本专利申请的发明人发现了一种高效液相色谱法，可以将维纳卡兰中间体A4的对映异构体进行有效分离。本发明方法操作简便、成本低廉，能简单、快速、准确地拆分维纳卡兰中间体A4的对映异构体。

本发明的目的在于提供一种既简便又快速的拆分维纳卡兰中间体A4的对映异构体的高效液相色谱方法，从而实现式(III)所示的维纳卡兰中间体A4的与式(IV)所示的维纳卡兰中间体A4对应异构体的有效分离与准确测定。

具体地说，在本发明的一种实施方案中，提供了一种维纳卡兰有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，将待测物在纤维类手性柱中进行洗脱；所述的纤维类手性柱优选为纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)手性柱；

所述待测物是包含以下式(I)的化合物和/或其对映异构体式(II)

其中R各自独立地选自氢原子、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、氨基、巯基、羰基、醛基、羧基、硝基、氰基、酯基、酰胺基、卤素、C_1-3卤代烷基、磺酰基、磺酸基、季铵基；