[发明专利]一种硫辛酸中间体的制备方法

权利要求书

1.一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

A）制备中间体-1，二苯甲胺与二碳酸二叔丁酯反应上N-Boc保护，将得到的N-Boc-二苯甲胺，先与氢化钠在溶剂中发生N-H拔氢反应，生成氨基的钠盐中间体，并且控制N-H拔氢反应生成氨基的钠盐中间体的反应温度和反应时间，接着将氨基的钠盐中间体与1,4-二溴丁烷进行取代反应，得到中间体-1；

B）制备中间体-2，将步骤A)得到的中间体-1与锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和四氢呋喃混合，反应生成锌溴化物中间体，并且控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间，接着将3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯与所述的锌溴化物中间体在四(三苯基膦)钯和四氢呋喃体系中进行取代反应，经酸解脱保护、水洗、后处理和纯化，得到中间体-2；

C）制备中间体-3，将步骤B)得到的中间体-2进行催化氢化脱保护反应，得到中间体-3；

D）制备中间体-4，将2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐、碘化钾、醋酸和水相混合，反应生成碘化2,4,6-三苯基吡喃，并且控制反应生成碘化2,4,6-三苯基吡喃的反应温度和反应时间，接着将步骤C)得到的中间体-3与所述的碘化2,4,6-三苯基吡喃在溶剂体系中进行碘代反应，得到中间体-4；

E）制备中间体-5，将步骤D)得到的中间体-4与一氧化碳在钯催化剂和溶剂体系中进行加压插羰反应，得到中间体-5；钯催化剂为钯炭、氯化钯、二聚烯丙基氯化钯、乙酸钯、乙酸钯-三苯基膦复合物、三氟乙酸钯、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述的中间体-4、钯催化剂的摩尔比为1.0∶（0.05~0.10）；

F）制备成品，将由步骤E)得到的中间体-5，在催化剂浓硫酸的作用下，在乙醇溶液中，加热回流进行酯化反应，制备得到硫辛酸中间体6-氧代-8-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤A）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述的二苯甲胺、氢化钠、1,4-二溴丁烷的摩尔比为1.0∶（1.5~2.0）∶（1.3~1.5）。

3.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤A）中所述控制N-H拔氢反应生成氨基的钠盐中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为0~25℃以及30min~1h；所述取代反应的温度为20~35℃，反应时间为6~12h。

4.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤B）中所述中间体-1、3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯、锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1.0∶1.0∶（3.0~6.0）∶（1.5~2.5）∶（0.05~0.1）∶（0.05~0.1）。

5.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤B）中所述控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为40~60℃以及1~3h；所述取代反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h，所述酸解脱保护是使用三氟乙酸。

6.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤D）中所述中间体-3、2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐、碘化钾的摩尔比为1.0∶（1.1~1.3）∶（1.1~1.3）；所述碘代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

7.根据权利要求1所述的一种硫辛酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤D）中所述控制反应生成碘化2,4,6-三苯基吡喃的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为35~45℃以及2~3h；所述碘代反应的温度为100~120℃，反应时间为12~24h。