[发明专利]一种硫辛酸中间体的制备方法

说明书

一种硫辛酸中间体的制备方法，属于药物化学合成技术领域。先将二苯甲胺上N‑Boc保护，再与氢化钠作用制得其钠盐中间体，其与1,4‑二溴丁烷进行取代反应，得到中间体‑1；将中间体‑1制得锌溴化物中间体，接着与3‑{[2‑(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯反应，生成中间体‑2，其通过催化氢化脱保护反应，得到中间体‑3；其通过碘代反应，得到中间体‑4；中间体‑4进行加压插羰反应，得到中间体‑5；中间体‑5进行酯化反应，得到硫辛酸中间体6‑氧代‑8‑{[2‑(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛酸乙酯。本技术工艺条件温和，原料易得，各中间体的纯度高，有利于原料药生产的质量控制和提高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸中间体的制备方法。

背景技术

α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。

如下化学结构式所示，在α-硫辛酸的分子结构中，二硫戊环的位置3中有一个手性碳，具有旋光性，产生了两种相应的右旋(R)和左旋(S)对映异构体。研究表明，α-硫辛酸的这两种对映异构体显示出不同的生物活性和药理学性质，其中R-型生物活性远高于S-型，S-型基本无活性，但亦无毒副作用，这可能是由于在硫辛酸的代谢过程中，大量的R-型硫辛酸可透过细胞膜及线粒体膜进入细胞和线粒体中被还原成二氢硫辛酸，而S-型仅有少量进入细胞被还原。二氢硫辛酸具有比硫辛酸更强的抗氧化能力，内源性抗氧化剂的再生和氧化性损伤的修复均需通过二氢硫辛酸的形式才能实现。R-硫辛酸是人体内硫辛酸的天然形式，作为维生素类药物，疗效优于外消旋的α-硫辛酸，在治疗II型糖尿病促进骨骼肌摄取葡萄糖、减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平、改善胰岛素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用、增加动物血流含氧量等方面，R-硫辛酸比外消旋体α-硫辛酸更具有活性，在预防和治疗心脏病、糖尿病、肝病及老年痴呆症等疾病方面具有更广泛的前景，R-硫辛酸已经越来越多的代替、最终将全部代替消旋的α-硫辛酸，成为普遍使用的药品和营养补充品。

目前世界上制备R-硫辛酸的方法很多，但主要有三类：一是目前工业化制备R-硫辛酸的方法，以6,8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体α-硫辛酸，再用拆分剂多次拆分，精制得到R-硫辛酸，这一步的收率不超过50%。虽然人们已经开发了S-硫辛酸消旋方法，但是将S型硫辛酸转化成混旋硫辛酸对实际生产条件要求比较苛刻，对设备具有腐蚀性，并且收率较低，造成生产成本昂贵；二是以6,8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后立体选择性成R-硫辛酸，此法工艺比较复杂，尤其不易得到纯品；三是将外消旋6,8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸，再依次用拆分剂拆分、再硫代和环合，该方法基本可以节省成本，但由于仍有约50%的S-(-)-6,8-二氯辛酸没有利用，因而成本较高。

包括上面提及的三种方法在内的已有技术中R-硫辛酸的制备方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿色环保生产要求的缺憾。

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人已经提出一份专利申请，该专利申请公开了一种R-硫辛酸的制备方法（申请号202110532923.1），其中涉及的关键中间体是6-氧代-8-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛酸乙酯（式1），其工艺流程简单、操作安全可控、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：

发明内容