[发明专利]四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法

说明书

本公开提供了四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。具体而言，本公开提供的四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法通过在催化氢化反应中加入碱性物质，明显抑制杂质的生成，提高产物的纯度和收率，适合于工业化生产。

技术领域

本公开涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。

背景技术

四氢吡嗪稠环衍生物是多种药物分子的关键片段及合成中间体，例如默沙东公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂西格列汀磷酸盐(Sitagliptin Phosphate，III-b)，于2006年10月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。同样具有四氢吡嗪稠环衍生物片段的瑞格列汀磷酸盐(Retagliptin Phosphate，III-a)，目前已经申报上市，结果显示其具有优良的DPP-IV抑制效果。

关于四氢吡嗪稠环衍生物的制备，现有技术中有较多报道。例如WO2009082881A公开了如下的制备方法：

以2-氰基吡嗪为起始原料，经还原、酰化及分子内的脱水环合得到3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪，再经过氢气/钯碳的催化氢化得到四氢吡嗪稠环中间体，后续用于瑞格列汀的合成。

CN103724352A、CN106892926A公开了类似的中间体制备方法：

2-氨基-2-吡嗪-乙酸甲酯经TFFA酰化及脱水环合得到咪唑并吡嗪中间体，该中间体经氢气/钯碳的催化氢化得到四氢吡嗪稠环衍生物。

可见，现有技术中通常通过催化氢化制备四氢吡嗪稠环衍生物，但发明人在实际生产过程中发现，吡嗪稠环底物在进行催化氢化时，会出现一大分子杂质，该杂质通过重结晶或打浆等手段较难除去，严重影响终产品的收率和纯度。推测是氢化产物与含单个双键的氢化中间体发生麦克加成所致。

同时，目前的脱水环合步骤普遍采用含磷试剂，工业化生产过程中会产生大量含磷废水，不利于环保的同时也增加了后处理成本。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本公开提供了一种四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法。

第一方面，本公开提供一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如式II所示化合物在碱性物质存在的条件下，经催化氢化制备得到式I所示化合物的步骤：

其中，X为N或C-R₃；

R₁选自氢、氘、卤素、氰基或任选地被取代的以下基团：C_1-6烷基、C_3-8环烷基；

R₂选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基或任选地被取代的以下基团：C_1-6烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

R₃选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-O-R₄、-OC(＝O)-R₄、-NH-R₄、-NHC(＝O)-R₄、NHC(＝O)NH-R₄、-NHS(＝O)₂-R₄、-C(＝O)O-R₄、-C(＝O)NH-R₄、-S(＝O)₂NH-R₄或任选地被取代的以下基团：C_1-6烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；