[发明专利]一种胆碱受体拮抗剂的制备方法有效

专利信息
申请号: 202111269297.8 申请日: 2021-10-29
公开(公告)号: CN113943286B 公开(公告)日: 2023-04-18
发明(设计)人: 俞雄;张袁伟;郭辉辉 申请(专利权)人: 上海方予健康医药科技有限公司
主分类号: C07D451/10 分类号: C07D451/10
代理公司: 北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙) 11382 代理人: 丁磊
地址: 201203 上海市浦东*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 胆碱 受体 拮抗剂 制备 方法
【说明书】:

本发明提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法,所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵。本发明提供的方法以α‑甲酰基苯乙酸为起始原料,经与异丙基托品醇反应,生成化合物II,化合物II经还原反应生成化合物III,化合物III与溴甲烷反应生成异丙托溴铵。与现有技术相比,该方法操作简单,安全性高,成本低,收率及产品纯度较高,更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种胆碱受体拮抗剂的制备方法。更具体地,本发明涉及一种异丙托溴铵及其一水合物的新制备工艺。

背景技术

异丙托溴铵一水合物为白色或类白色结晶粉末,溶于水,易溶于甲醇,微溶于乙醇。异丙托溴铵的英文通用名为Ipratropium Bromide,其一水合物的结构式如下:

临床中通常将异丙托溴铵作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗,包括慢性支气管炎和肺气肿。以异丙托溴铵为活性成分的药物剂型有吸入气雾剂、吸入溶液等,其中德国Boehringer Ingelheim生产的适用于慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等慢性阻塞性肺部疾病,具有安全有效、快速达到有效程度、副作用小等优点,在我国平喘临床上的应用越来越多,具有广阔的应用前景。

本领域技术人员通常采用的制备异丙托溴铵的方法主要分为以下两种:

路线一:美国专利US3505337A和期刊Chemischer Informationsdienst1976,7,No.36,Abstract 333公开的异丙托溴铵的制备方法。该路线以α-甲酰苯乙酸甲酯(如下合成路线中所示的化合物3)为起始原料,与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯(如下合成路线中所示的化合物5);α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯经还原反应生成异丙基阿托品(如下合成路线中所示的化合物6);异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)。具体地,所述合成路线如下:

然而,使用上述方法合成异丙托溴铵时,第一步的酯交换反应所需的温度较高,收率较低,成本较高,不适合工业化生产。

路线二:中国专利CN106831753A公开了一种异丙托溴铵的制备方法,该路线以如下合成路线中所示的化合物2为起始物料,与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成如下合成路线中所示的化合物4;化合物4经水解反应生成异丙基阿托品(如下合成路线中所示的化合物6);异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)具体地,所述合成路线如下:

然而,使用上述方法合成异丙托溴铵时,第二步的水解反应容易导致目标化合物的酯基水解,收率较低,成本较高,不适合工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足,本发明提供一种异丙托溴铵的新制备方法。该路线的反应选择性高,可安全稳定、高纯度、低成本、高选择性地制得异丙托溴铵,适宜工业化大规模生产。

因此,本发明的一个目的是提供一种胆碱受体拮抗剂的新制备方法。

实现本发明目的的技术方案如下:

一方面,本发明提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法,其中,所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵,所述方法的反应路线如下:

所述方法包括如下步骤:

a)使α-甲酰基苯乙酸与异丙基托品醇进行缩合反应生成化合物II;

b)使化合物II与还原剂反应生成化合物III;

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