[发明专利]一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法

说明书

本发明涉及一种合成高含量(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的方法，其包括：采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈。由于不使用传统的氰化钠或氰化氢为氰化剂，不仅避免了生产中的安全隐患，更无需苛刻的生产条件，不产生含氰根的废水，降低企业废水处理成本，同时还减少了副反应，提高了目标产物的收率，减小后续纯化难度。本发明还进一步优化了催化剂、反应底物与氰化剂、水及催化剂的摩尔比，反应时间、反应温度等条件，从而进一步减少副反应的产生的几率，提高产物的收率和产品纯度。

技术领域

本发明涉及手性化合物的合成领域，尤其是一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法。

背景技术

(S)-4-氯-3-羟基丁腈是合成降血脂药阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的重要中间体。阿托伐他汀是美国辉瑞公司开发的药物，高效低毒，备受市场青睐，需求量逐年递增。

目前，普遍采用的工艺有两条：一条是使用氰化钠作为氰化剂，另一条是使用氰化氢作为氰化剂。这两条路线存在如下缺点：(1)这类氰化剂的毒性较大，使用过程中有安全隐患，投料和反应往往需要在全密封的体系中进行。(2)后处理过程产生的废盐废水量较大，且含有有剧毒的氰根，需要特殊方法处理，废水处理成本高。除此之外，上述方法的副反应生成的杂质较多，影响目标产物的收率和含量。

例如专利申请CN101838221A公开阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其中第二步即为将预先拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸及氰化钠反应，得到中间产物(S)-4-氯-3-羟基丁腈粗品，通过溶剂萃取、脱溶、精馏，得到目标产物。该方案中，氰化钠用量较大，基本接近2当量，工艺产生的大量含氰含盐废水，难于处理，废水处理成本较高。另外由于废水中的硫酸钠临界饱和状态，分层时易乳化，分层困难。又例如专利申请CN1919835A、CN108774135A使用(S)-环氧氯丙烷与氰化氢在碱性催化剂催化下反应，得到粗品后，经碱化、溶剂萃取、脱溶、精馏，得到目标产物。该方案由于使用了剧毒的氰化氢气体，操作危险性较大，对设备密闭性要求较高。合成过程中产生的副产物较多，对产品含量有一定影响。

发明内容

(一)要解决的技术问题

鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法，不使用传统的氰化钠或氰化氢为氰化剂，不仅避免了生产中的安全隐患，更无需苛刻的生产条件，不产生含氰根的废水，降低企业废水处理成本，同时还减少了副反应，提高了目标产物的收率，减小后续纯化难度。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

本发明提供一种合成高含量(S)-4-氯-3-羟基丁腈的方法，其包括：

采用S型环氧氯丙烷为反应底物，在水存在条件下，以三甲基氰硅烷为氰化剂，得到(S)-4-氯-3-羟基丁腈。

根据本发明的较佳实施例，所述方法为：

步骤1：氰化反应：在反应容器中依次投入S型环氧氯丙烷、适量水和催化剂，开启搅拌，控制温度在0-60℃，慢慢滴加三甲基氰硅烷，边滴加边搅拌，滴加完毕后，在0-60℃下保温反应2-6h；

步骤2：蒸馏：在负压条件下蒸馏，蒸出前馏份后，接收正品馏份，即为目标产物。负压条件为真空-0.09～-0.1MPa。蒸馏时，先蒸出前馏，然后接收气相温度90-100℃馏份段，冷却得到无色油状液体(S)-4-氯-3-羟基丁腈。

其中，步骤1中发生的化学反应过程为：

根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为有机弱碱。

根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为胺类化合物或强碱弱酸盐。