[发明专利]一种用于抑制多种实体瘤的siRNA药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于抑制多种实体瘤的siRNA药物组合物。本发明的siRNA药物组合物包含两种抑制不同基因表达的siRNA分子，一种siRNA抑制表皮生长因子受体(EGFR)的表达，另一种siRNA抑制酪氨酸蛋白激酶受体(MET，又名肝细胞生长因子受体HGFR)的表达。通过抑制EGFR和MET两种信号分子，影响实体瘤发生及发展的不同信号通路，从而产生协同抗肿瘤的效果。本发明的siRNA分子组合物可与携带正电荷的纳米载药系统自组装形成纳米颗粒药物制剂，通过局部和系统给药，该药物制剂可以高效抑制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多种实体瘤的生长。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于抑制多种实体瘤的siRNA药物组合物。

背景技术

胰腺癌是世界范围内致死率最高的实体瘤之一，被称为“癌中之王”。据统计，胰腺癌患者的平均生存时间不到6个月，5年的生存率约为5％。导致该病死亡率高的原因有很多，主要表现于胰腺癌早期没有明显的症状，且缺乏有效的筛选和早期诊断的方法，大多数患者在确诊时就已经达到局部晚期或已发生远端转移，使得病患错过最佳的手术治疗期。胰腺癌具有预后差的特征，术后仍具有高复发和转移的风险；除此之外，现用于治疗该病的药物和疗法并不能有效地延长患者的生存期。因此，了解胰腺癌的病因和发病机制，在分子水平上，开发出更好的治疗方法来治疗该疾病，仍然是一个紧迫的任务。

在肿瘤的发生和发展中，有多种表面受体和信号分子发挥着重要的作用，其中受体酪氨酸激酶(RTK)家族能够促进癌细胞的获得耐药性。作为RTK成员，表皮生长因子受体(EGFR)、肝细胞生长因子受体(MET)和其两个主要的下游途径(Ras/MAPK/ERK和Ras/PI3K/AKT)引发细胞无限增值的潜能、血管生成、转移以及化疗抵抗。MET作为干预治疗的靶标已被广泛研究，近十年的研究数据表明，在特定情况下，MET靶向药物在肿瘤患者中显示出临床疗效。EGFR是肿瘤学的一个既定治疗靶标，EGFR TKI是EGFR阳性突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线疗法，也被批准用于胰腺癌。然而，随着治疗的推进，分子疗法通常会导致患者产生一定的耐药性，这对于MET或EGFR的抑制剂也不例外。近些年的研究表明，EGFR和MET之间的交叉信号导致了肿瘤临床治疗效果不佳和恶性进展，如替代性DNA损伤修复。EGFR和MET信号通路相互交叉且具有互相补偿效应，能介导对其任一通路抑制剂的交叉耐药性，因此联合抑制这两种受体可能会限制代偿RTK途径的激活并提高整体疗效。

作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，厄洛替尼是唯一经FDA批准用于治疗胰腺癌的靶向药物，当它与胰腺癌的一线化疗药物吉西他滨(GEM)联合使用时，能有效延长患者生存期，这表明具有生物标记的靶向识别药物在胰腺癌的治疗中具有一定的效应性。有研究表明，同时敲除EGFR和MET可以明显降低下游蛋白的磷酸化水平，从而有效的阻断下游信号通路，抑制癌细胞的增值和转移。因此，利用核酸干扰技术(RNAi)同时靶向这两种受体，阻断其mRNA表达成蛋白质，可能是治疗胰腺癌等实体瘤的一种有效策略。

EGFR与MET信号通路的协同作用

在胰腺癌中，发现许多酪氨酸激酶被激活，如EGFR(ErbB1)、HER2/neu(ErbB2)、VEGFR2、血小板衍生生长因子-α、c-KIT、成纤维细胞生长因子受体-1、集落刺激因子-1受体、类固醇受体共激活剂等。超过70％的已知癌基因和原癌基因编码酪氨酸激酶。