[发明专利]一种含氮化合物、其中间体、其组合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种含氮化合物、其中间体、其组合物、其制备方法及其应用，本发明提供了一种如式I所示的化合物，本发明的含氮化合物对A2aR和A2bR受体均显示了较好的抑制活性，有望可以作为有成药价值的先导化合物。

技术领域

本发明涉及一种含氮化合物、其中间体、其组合物、其制备方法及其应用。

背景技术

近年来，包括细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂和癌症疫苗在内的抗癌免疫疗法已经改变了几种恶性肿瘤的治疗策略，免疫检查点疗法已成为肿瘤免疫疗法中最有希望的策略之一。多种针对免疫检查点程序性死亡蛋白配体1/程序性死亡蛋白1(programmeddeath ligand 1/programmed death 1,PDL1/PD1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4,CTLA-4)的第一代免疫检查点抑制剂陆续上市，但是，有很多患者对以PDL1/PD1或CTLA4通路为靶点的免疫检查点抑制剂治疗响应不佳或者耐药，换用或联合其他免疫检查点抑制剂，已经成为克服免疫治疗耐药的重要研究方向。肿瘤微环境中一个重要免疫耐受机制与腺苷通路相关，肿瘤细胞在缺氧和炎症等因素作用下可产生大量单磷酸腺苷AMP，AMP被外核苷酸酶CD73催化为腺苷并积聚于肿瘤微环境中。腺苷与T细胞和NK细胞表面的2a型腺苷受体(type 2a adenosine receptor,A2aR)结合，导致NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒活性减弱，最终削弱抗肿瘤免疫反应。另外，2b型腺苷受体(type 2b adenosine receptor,A2bR)在树突状细胞，肿瘤相关巨噬细胞及骨髓来源的抑制性细胞中高表达，在调控机体免疫耐受方面也发挥重要作用。

临床前研究显示，A2aR抑制剂单药或联合其他免疫治疗具有良好的抗瘤活性，抑制或下调A2aR表达可显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。Corvus制药公司开发的A2aR抑制剂CPI-444和Novartis公司开发的A2aR抑制剂PBF-509在临床实验中均表现良好的良好疗效和安全性，但是均只作用于A2aR单一靶点。开发同时作用于A2aR和A2bR两个受体的化合物可能会发挥更好的抗肿瘤作用，但现有报道显示同时作用于A2aR和A2bR两个受体的化合物研究较少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术同时靶向A2aR和A2bR受体的化合物存在不足等缺陷，为此，本发明提供了一种含氮化合物、其中间体、其组合物、其制备方法及其应用。本发明的含氮化合物对A2aR和A2bR受体均显示了较好的抑制活性，且具有较好地生物利用度、在人肝微粒体上几乎不代谢，有望可以作为有成药价值的先导化合物。

本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：

其中，

R¹独立地为卤素、C_3～6环烷基、C₁～C₄烷基、被1个、2个或3个羟基取代的C₁～C₄烷基或被1个、2个或3个卤素取代的C₁～C₄烷基；

m为0、1、2、3或4；

R²独立地为卤素、氰基、C_3～6环烷基、C₁～C₄烷基、被1个、2个或3个羟基取代的C₁～C₄烷基、或被1个、2个或3个卤素取代的C₁～C₄烷基；

n为0、1、2、3或4；