[发明专利]一种抗癌药物中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗癌药物中间体及其制备方法。该方法从阿拉伯糖出发，通过14步反应得到目标化合物。本发明方法操作简单，收率高，成本低，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体地涉及一种抗癌药物中间体及其制备方法。

背景技术

1986年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了的一种聚醚大环内脂类化合物——软海绵素B(Halichondrin B)。通过研究表明，该化合物具有很强的体外抗肿瘤活性。软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，工业化合成难度极大。艾立布林是软海绵素B的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂，WO9965894首次公开了艾立布林的结构及合成方法。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾立布林 (Halaven)注射液上市。

艾立布林分子结构中含有19个手性中心，合成具有一定的难度。化合物ERB是合成艾立布林的重要中间体之一。Phillips等公开了一种ERB的合成方法，由化合物VI制得化合物V后经过三步反应合成ERB。而在以往的合成中，片段VI的合成一直存在着成本较高，操作比较复杂，选择性较低等一系列问题。鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简便，收率高，易于工业大规模生产的艾立布林醛的新的中间体片段 (VI)的其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物中间体的及其制备方法，以解决艾立布林合成的关键中间体IV的合成成本较高，操作较复杂，选择性较低等一系列问题。本发明的又一个目的在于提供艾立布林合成的关键中间体IV以及艾立布林的合成方法。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供化合物K的合成方法，包括以下步骤：

(1)惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；

(2)惰性气体保护下，将化合物E溶于第二有机溶剂，与羟基保护试剂R₂-X₂反应，得到化合物F；

(3)将化合物F溶于第三有机溶剂，与羟基脱保护试剂反应得到化合物G；

(4)将化合物G溶于第四有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物H，

(5)将化合物H溶于第五有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到化合物I；

(6)将化合物I溶于第六有机溶剂，加入Pd/C，通入氢气，反应得到化合物J；

(7)低温下，将化合物J溶于第七有机溶剂，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温反应，得到化合物K；

其中：R₁和R₂各自独立地为羟基保护基；X₂为离去基团；R₃为烷基。

本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述R₁选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基构成的组；优选地，为三苯甲基、对甲氧基苄基构成的组，最优选为三苯甲基；

步骤(2)中所述R₂选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地，选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组，最优选地为苯甲酰基；

X₂选自由F、Cl、Br和I构成的组；