[发明专利]一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法

说明书

本发明提出了一种帕唑帕尼关键中间体的的制备方法，其合成过程具体如下：以强酸对1位N进行占位获得与化合物4对应的酸盐后，于非质子极性溶液中以甲基化试剂对2位N进行甲基化，后碱化中和处理即得化合物5，还原化合物5并纯化即得化合物1。本发明通过使用辅料诸如盐酸、硫酸二甲酯、水合肼等均是常规廉价化学品，工艺经反复试验，取得了较为理想的收率，有效降低了制备该关键中间体的原料成本，且提供的工艺操作简单，可以推广应用。

技术领域

本发明涉及一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法。

背景技术

帕唑帕尼，化学名5-[[4-[2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺，分子式为C₂₁H₂₃N₇O₂S，CAS：444731-52-6。是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂。靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)的治疗。2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑为制备帕唑帕尼的关键中间体，分子式C₉H₁₁N₃， CAS：444731-72-0，以下称为化合物1。

专利CN103373989、CN109384724、CN103910716、CN103739550均报道了化合物1 的合成方法。其合成路线可以用如下说明。

根据物质性质及反应机理，3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(化合物4)甲基化得到2,3-二甲基-6- 硝基-2H-吲唑(化合物5)，需要对1位N先进行保护或占位，然后才能甲基化2位N，得到所需的2,3-二甲基产物。如不保护或占位，直接进行甲基化，得到的是1位甲基化产物，即1,3-二甲基-6-硝基-1H-吲唑，结构：

专利CN103373989工艺描述中，将化合物4悬浮于甲苯中，直接滴加硫酸二甲酯进行甲基化，得到的是1,3-二甲基-6-硝基-1H-吲唑，而非2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑。

专利CN103910716工艺描述中，先用强碱NaH对1位N先进行占位，而后滴加碳酸二甲酯进行甲基化。收率33％，不甚理想，加之化合物5到化合物1过程使用大量的价高试剂氯化亚锡进行硝基还原，导致原料成本高昂。

专利CN103739550工艺描述中，先用金属钠对1位N先进行占位，而后滴加碘甲烷进行甲基化。但金属钠过于活泼，存储及使用都比较棘手。且碘甲烷价格贵，原料成本高。

专利CN109384724主要研究了化合物5到化合物1的微通道氢化还原。其反应设备特殊，不具有推广应用性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法，工艺操作简单，可以推广应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其合成路线包括：

其合成过程具体如下：以强酸对1位N进行占位获得与化合物4对应的酸盐后，于非质子极性溶液中以甲基化试剂对2位N进行甲基化，后碱化中和处理即得化合物5，还原化合物5并纯化即得化合物1。

进一步地，以强酸与乙醇的混合液溶解化合物4，所述强酸包括硝酸、盐酸以及硫酸。

进一步地，搅拌所得混合液1小时以充分生成盐酸盐，于真空环境下蒸馏出水分以及乙醇。

进一步地，于室温下置酸盐于非质子极性溶剂中，搅拌后升温至60℃获取悬浮液。