[发明专利]一种D-磺苄西林钠的合成工艺

说明书

本发明涉及一种D‑磺苄西林钠的合成工艺，包括：S1称取水、乙醇和2‑甲基四氢呋喃混合，得混合溶剂；S2将6‑APA加入混合溶剂，恒温15～20℃，调节pH，升温至23～25℃超声分散处理，滴加D‑磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液；S3置入加压反应釜，充入惰性气体，加压压力保持1.5～2.5MPa，控制温度40～60℃，反应50～80min；S4调节pH，加正丁醇混合均匀；S5降温，滴加碳酸氢钠溶液，恒温搅拌搅拌，收集水相提取液，加无水乙醇和丙酮反应，得到D‑磺苄西林钠成品；本发明的D‑磺苄西林钠的合成工艺，反应更加温和，最终产物收率明显提高，而且D‑磺苄西林钠纯度可在96％以上，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及D-磺苄西林钠技术领域，尤其涉及一种D-磺苄西林钠的合成工艺。

背景技术

磺苄西林钠是一种广谱半合成青霉素类抗生素，其对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等多种革兰阴性菌具有抗菌作用；主要用于铜绿假单孢菌、某些变形杆菌属以及其它革兰氏阴性菌所致的肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等治疗药物中。

磺苄西林钠主要由α磺基苯乙酰基和6-APA两部分组成。目前常见磺苄西林钠的制备方法，主要以磺苯乙酸制备成酰氯后与6-APA缩合，或将磺苯乙酸三乙胺盐制备成混合酸酐后与6-APA缩合的两种方式进行制备合成。但在现有制备磺苄西林钠的过程中，常出现其中间体反应不稳定、反应时间过长，从而影响最终的产品得率低，且纯度不足等问题，因而限制了D-磺苄西林钠工业化生产与发展，因此，提出寻找一种合成过程更加稳定且高得率的D-磺苄西林钠的合成工艺，有利于为保证磺苄西林钠的高效率、高质量生产提供重要的技术支持。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种高稳定性的D-磺苄西林钠的合成工艺，磺苄西林钠得率明显增加且纯度可在96％以上。

本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种D-磺苄西林钠的合成工艺，包括以下步骤：

S1、按体积比为4:(4～8):(1～2.5)称取水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合，得到混合溶剂；

S2、将6-APA加入混合溶剂中混合，恒温保持15～20℃，滴加NaOH溶液调节pH至5.6～5.8后，升温至23～25℃进行超声分散处理9～10min，并保持在温度为23～25℃，pH为5.6～5.8的条件下，滴加D-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，得到混合初液；

S3、将混合初液置入加压反应釜中，向加压反应釜中充入惰性气体，加压反应釜的压力保持在1.5～2.5MPa，控制温度为40～45℃，反应50～80min，得到初级D-磺苄西林钠溶液；

S4、将初级D-磺苄西林钠溶液，通过滴加稀盐酸调节pH至1.3～1.6后，加入正丁醇混合均匀，静置分层，收集有机相提取液，得到D-磺苄西林有机溶液；

S5、将D-磺苄西林有机溶液降温至1～3℃，缓慢滴加碳酸氢钠溶液，D-磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶(2～2.5)，恒温搅拌搅拌40～55min，静置分层，收集水相提取液，依次加入无水乙醇和丙酮，析出D-磺苄西林钠，过滤，真空干燥，得到白色固体D-磺苄西林钠。

进一步说明，所述超声分散的功率为250～300W，超声分散为间歇式超声，每超声60s后，停止60s，直至总超声时间达8min后完成。

优选的，所述S3中，反应釜的反应压力为2.0MPa，控制温度为50℃，反应时间为70min。

优选的，所述S2中，所述滴加D-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液的速度为每分钟滴加溶液总量的1/45～1/50。

优选的，所述D-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液中的D-磺苯乙酰氯的质量浓度为5％～15％。