[发明专利]以高用量含有四环性化合物的制剂

说明书

本发明涉及作为具有ALK抑制作用的物质的四环性化合物的医药组合物，特别涉及经口给药用制剂等。通过形成9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈或其盐的颗粒，并使该颗粒与崩解剂共存从而制成组合物或制剂，从而可以实现以高用量含有上述化合物的组合物或制剂的良好的溶出性。

本申请是国际申请日为2015年4月24日、国际申请号为PCT/JP2015/062520、进入中国国家阶段的申请号为201580020724.5、发明名称为“以高用量含有四环性化合物的制剂”的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为具有ALK抑制作用的物质的四环性化合物的医药组合物，特别涉及经口给药用制剂等。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)，已报告的是，ALK的基因异常会引发与其它基因融合而生成的异常激酶。

作为与ALK的异常相伴的疾病，已知例如癌症和癌症转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁、认知功能障碍(非专利文献2)等，提供ALK抑制剂会提供这些疾病的有效治疗和预防药。

作为具有ALK抑制作用的化合物，已知式(I)所表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献2、专利文献3、专利文献4)。

[化1]

。

所述药剂期望开发为能够经口给药的剂型，但是否能够开发出经口给药制剂取决于药物的生物利用度的高低。作为影响生物利用度的因素之一，可以举出药物的水溶性，一般而言，将水难溶性或不溶性化合物进行经口给药时，生物利用度低。提高有效成分的生物利用度、改善经口吸收性对于稳定地发挥有效成分的药效而言也是重要的。

另一方面，为了提高水难溶性或不溶性化合物的药物的血中浓度、提高治疗效果，可以考虑以高用量使用药物。但是，针对经口给药制剂的服用，期望减少每一次的服用个数和服用次数、改善患者的方便性。因此，需要在每1单位的制剂中包含高含量药物的制剂。

已报告有使式(I)所表示的化合物或其盐与溶解辅助剂共存的组合物(专利文献4)。此外，以改善难溶性物质的溶解性和经口吸收性为目的，已报告有包含类固醇等水难溶性成分、表面活性剂和有机高分子且在水的存在下进行湿式造粒而得到的组合物(专利文献5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP2009100783(A)

专利文献2：日本特许4588121号

专利文献3：日本特许4918630号

专利文献4：日本特开2012-126711

专利文献5：日本特开2008-280352

非专利文献

非专利文献1：Nature，第448卷，第561-566页，2007年

非专利文献2：Neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700页，2008年。

发明内容

本发明人等发现，在以高用量包含式(I)所表示的化合物或其盐的制剂的溶出过程中，该化合物或其盐会凝集而不崩解，其结果是溶出性降低。本发明人等反复进行为解决该问题的深入研究，结果发现，通过形成包含水难溶性或不溶性的式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、并使该颗粒与崩解剂共存，从而可以得到以高用量含有式(I)所表示的化合物或其盐且溶出性良好的制剂。