[发明专利]阿奇霉素合成工艺

说明书

本发明涉及药物合成技术，具体涉及阿奇霉素合成工艺。在本发明提供的二氢高红霉素合成工艺中，水解后调pH9.5‑10.0，先将物料转入二氯甲烷有机相，转相步骤先调pH3.5‑4.0将物料转至水相，再调pH9.5‑10.0转至二氯甲烷有机相，最后再调pH6.0‑6.5转至水相，可以通过各有机杂质和一些盐在水中和有机溶剂中的溶解度不同、成盐顺序不同起到去除杂质的效果，阿奇霉素德糖胺和阿奇霉素F的对应杂质在该步骤的去除效果比较明显，可降低阿奇霉素的杂质D和杂质J含量。

技术领域

本发明涉及药物合成技术，具体涉及一种阿奇霉素合成工艺。

背景技术

阿奇霉素是15元环的大环内酯类抗生素，本品通过阻滞转肽而干扰细菌蛋白质的合成，抗菌较广，除保留对革兰氏阳性菌的抗菌活性外，对革兰氏阴性菌的抗菌活性有明显改善，可以抑制肺炎链球菌、链球菌，卡他布朗汉氏菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌等，对常见敏感菌引起的呼吸系统、皮肤和软组织感染以及性传播疾病均有很好的效果，在抗感染领域的应用非常广泛。

阿奇霉素合成通常以硫氰酸红霉素为原料，经过肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化反应得到。在阿奇霉素的合成过程中，二氢高红霉素是极为重要的中间体，硼氢化钾还原和酸性水解就是制备二氢高红霉素的两个过程步骤，是影响阿奇霉素合成和生产成本的关键步骤。

阿奇霉素主要原料硫氰酸红霉素A为发酵产物，而发酵过程会产生很多副产物，且许多杂质的结构和理化性质与红霉素A相似，如红霉素F等。这些杂质在合成后面中间体的过程中会进行同样的反应而残留到产物中。阿奇霉素的杂质D(阿奇霉素F，CAS号：612069-26-8)就是由原料中的杂质红霉素F带来。

文献(马敏,姚国伟,邓玉林.阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究[J].精细化工，2006,23(6):558-587)报道，其中在酸性水解过程中，氮红霉素上的克拉定糖环与内酯环相连的键较弱，在酸性介质中不稳定，易降解，产生降解杂质。该降解杂质在后续进一步甲基化以后就得到了阿奇霉素的杂质J(阿奇霉素德糖胺，CAS号：117693-41-1)。

CN104892697A公开了阿奇霉素生产工艺，提及阿奇霉素中间体二氢高红霉素的制备是使用硼氢化钾进行还原并进行酸性水解；阿奇霉素的精制是在水和丙酮体系中结晶。

目前阿奇霉素的工业化生产中，阿奇霉素精制在以水和丙酮体系中结晶，对于阿奇霉素杂质D和杂质J的去除效果较差，不能得到较高质量的产品。

发明内容

本发明提供一种阿奇霉素合成工艺，可以得到阿奇霉素杂质D和杂质J含量低的高质量的阿奇霉素。

本发明首先提供一种二氢高红霉素合成工艺，包括：将红霉素A-6,9-亚胺醚加入水中，降温至0-5℃，用稀盐酸调pH5.5-6.5，溶解后加入硼氢化钾，0-5℃保温反应，保温结束用稀盐酸回调pH5.5-6.5，再加入硼氢化钾，保温反应，反应结束加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液调节pH至9.5-10.0后分液，保留二氯甲烷层，将有机层加入水中，在0-3℃，于pH1.0-1.5下水解，用氢氧化钠溶液调节pH9.5-10.0，分液后取二氯甲烷层，二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍体积的水，控制温度4-6℃，用稀盐酸调pH3.5-4.0将物料转至水相，分液取水层，水层加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液再调pH9.5-10.0转至有机相，分液取有机层，有机层加入大于或等于1.1倍体积的水，用稀盐酸调pH6.0-6.5转至水相，分液取水层，水层转入结晶釜，用氢氧化钠溶液调pH至中性，浓缩后加入丙酮，温度控制在30-35℃，加氢氧化钠溶液进行结晶，调pH11.7-12.2，滴加水，过滤得到二氢高红霉素。

本文所述二氢高红霉素(CAS：11965-78-0)，可作为合成阿奇霉素的中间体。