[发明专利]一种手性多齿配体及其在不对称氢化的应用

说明书

本发明公开了一种手性多齿配体及其在不对称氢化的应用。该类配体灵活可变，具有立体结构和电性可调节性强，普适性更强；其合成可以从便宜易得的原料出发，步骤简便，在空气气氛中较为稳定。尤其地，在不对称氢化反应的应用中，该发明公开的手性多齿配体与金属形成的催化剂，催化活性高，立体选择性高。具体的，在一些药物中间体的合成中具有重要应用，如苯福林、米拉贝隆、替格瑞洛、贝那普利等药物中间体的合成，展现出广阔的工业化生产前景，具有极高的商业化价值。

技术领域

本发明涉及一种手性多齿配体及其在不对称氢化反应的应用，属于精细化工领域。

背景技术

手性分子在自然界中大量存在，人类生命活动所需的氨基酸、蛋白质和糖类等都是手性化合物。上世纪60年代初发生在西方的“反应停事件”导致全世界诞生约1.2万畸形儿，俗称“海豹婴儿”，其背后的罪魁祸首就是药物沙利度胺由两种非常相似的化学物组成，就像我们的左右手一样，其中，右旋化合物(R-构型)具有抑制妊娠反应活性，而左旋化合物(S-构型)有致畸性。随着科学技术的发展和生活水平的提高，手性化合物在农药、医药、食品、材料、精细化工等领域应用越来越广泛。因而，科学家研究手性，探索更加高效、简洁的方法来合成光学纯的手性分子，具有非常重大的意义。

不对称催化反应是最经济、最高效的合成手性化合物的方法，运用催化量的手性催化剂就可以得到大量的手性产物。其中，金属催化的不对称氢化反应以其特有的高原子经济性、高对映选择性和环境友好性而受到化学家们的极大关注，并得到了巨大的发展。第一例均相催化的氢化反应是1965年Wilkinson教授报道的[Chem.Commun.1965,17.]，而第一例不对称均相催化氢化反应于1968年被Knowles教授报道[Chem.Commun.1968,1445.]。越来越多的不对称氢化反应在实现商业生产，如孟山都公司的左旋多巴胺的合成，高砂公司L-薄荷醇的合成，诺华公司的(S)-异丙甲草胺的合成，尤其在2012年，巴斯夫公司运用不对称氢化反应成功实现了10,000吨L-薄荷醇的合成。

在不对称氢化反应中，手性配体对反应的活性和立体选择性具有重要影响，科研工作者通过设计配体合适的电性和空间位阻来实现对反应的精细调控。自Noyori钌-双膦-双胺体系的发现以及金属-配体协同催化的双官能团化机理研究的深入，含N-H基团的配体有被广泛的研究并用于酮的不对称催化氢化。1998年，张绪穆教授设计合成了一类含双噁唑啉环和N-H官能团的三齿配体(ph-ambox)，并成功应用于芳香酮的高立体选择性不对称转移氢化反应[J.Am.Chem.Soc.1998,120,3817.]。后来他的课题组又在前面的基础上，设计合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于简单酮的不对称氢化反应[Chem.Commun.2010,46,3979.]。2011年，周其林教授在双齿Spiro-AP配体的基础上，将吡啶基引入到该双齿配体中得到三齿的Spiro-PAP配体，该配体的铱络合物在催化氢化中更加稳定，可以高效高选择性的还原简单的芳基酮得到96％-99.9％ee值和达到史无前例的4550000TON[Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329.]。

钌-双膦双胺体系以及几种代表性的不对称氢化催化三齿配体如下：

2016年，张绪穆教授基于Ambox配体设计合成了一类新型二茂铁基的手性三齿PNN配体(f-amphox)，该配体在芳香酮的不对称氢化中表现出超高活性和立体选择性[Org.Lett.2016,18,2938.]。随后又发展了一系列新型二茂铁基手性配体，在芳香酮的不对称氢化中均表现出优异的活性和立体选择性，极大地丰富了配体库的种类。

一系列新型二茂铁基的手性三齿配体如下：