[发明专利]一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体公开了一种甲磺酸仑伐替尼无定形物的制备方法，采用纯水作为溶剂，将甲磺酸仑伐替尼C晶型溶解于纯化水中，经搅拌、冷却、冻干、干燥工序制备甲磺酸伐法替尼无定形物，该方法不使用任何有机溶剂，绿色环保、节约成本、能耗低、操作简单，且24h内即可冻干+真空干燥制备高纯度的甲磺酸仑伐替尼盐，同时避免现有专利中基因毒性杂质升高的风险，制备工艺过程中不会产生杂质，所制得的甲磺酸仑伐替尼纯度高、含水量少含水量少、溶解度增加，符合药用标准；使用本发明无定形物所制得的药用组合物具有显著的溶出优势。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种仑伐替尼盐的无定形物的制备方法，具体涉及4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的无定形物的制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib Mesilate），化学名称：4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，主要作用于c-Kit、Ret和VEGFR-2等多个靶点，用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。

无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。在工业化生产中，化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规的仪器很难检测到少量的无定形，药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大，无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质，无定形的存在极可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性，从而导致整个新药开发失败。甲磺酸仑伐替尼制剂工艺中存在药用晶型C转换为无定形物的现象，导致甲磺酸仑伐替尼的片剂中是同时存在晶型C和无定形物两种晶型；另外，公开报道表明甲磺酸仑伐替尼盐在无定形状态时不会发生凝胶化，在制剂的制备过程中不加碱性辅料也可快速溶出。因此，提供稳定的甲磺酸仑伐替尼无定形化合物，不仅对研究甲磺酸仑伐替尼片剂中无定形物定性定量分析、提高药品的安全稳定至关重要，还能作为原料药提升甲磺酸仑伐替尼药用制剂的溶出性能。

原研专利CN101233111A、CN104755463A公开了甲磺酸仑伐替尼无定形晶体及其制备方法，但制备方法不适于工艺放大。专利中利用醇类溶剂冻干，醇类对仑伐替尼的盐溶解性低，同时溶解完全的体系预冻困难，需要极低的温度，对设备要求高；且醇类溶剂易与甲磺酸仑伐替尼中的甲磺酸反应生成基因毒性杂质甲磺酸酯，不利于药物的安全性和质量控制。同时该方法使用了减压浓缩蒸馏、加热回流，这种方法会导致甲磺酸仑伐替尼发生降解，杂质含量变高，同样不利于药物的安全性和质量控制。

专利CN113087666A中公开了针对甲磺酸仑伐替尼C晶型制备无定形甲磺酸仑伐替尼无定形物的方法，使用醇类/水混合溶剂如叔丁醇/水溶解，过滤，滤液经过-45℃预冻，-45~-10℃冻干得到无定形物。该方法虽然避免了高温，降低了降解杂质的产生；但由于该方法用到了醇类，增加了基因毒性杂质甲磺酸酯产生的风险。此外，采用该专利公开的方法制备无定形仑伐替尼化合物，尽管醇类与水的混合溶剂的凝固点较醇类有所升高，但其仍然需要很低的温度（-45~-10℃），且冻干时间较长，对制备条件要求高，能耗大，不绿色环保。

因此，研究绿色环保、能耗低、操作简单的无定形甲磺酸仑伐替尼的制备工艺，稳定制备高纯度无定形甲磺酸仑伐替尼化合物、降低制备工艺中基因毒性杂质产生的风险，稳定地提供甲磺酸仑伐替尼的无定形物用于制剂中无定形物定性定量分析、制剂的制备有着重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种绿色环保、操作简便、易于工业化生产的高纯度仑伐替尼盐的无定形物的制备方法，具体为提供甲磺酸仑伐替尼无定形物的制备方法，用于甲磺酸仑伐替尼产品中无定形物定性定量分析或制剂制备。

为实现上述目的，本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼的无定形物的制备方法，具体方法如下：