[发明专利]基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂及其制法和应用

说明书

一种基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂及其制法和应用，属于化学生物学技术领域。涉及了通式I所示的基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂，或其药学上可接受的盐、水合物或前药；以及含有该基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂的药物组合物，该基于UGI反应合成的非天然肽类新型IDH1抑制剂可与IDH1突变的蛋白结合，抑制IDH1突变酶的活性，减少细胞内2‑HG的生成，用于治疗肿瘤和/或其他疾病。其中，通式I中的R¹、R²、R³和R⁴如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明涉及新型IDH1抑制剂的合成，属于化学生物学技术领域。本发明具体涉及了一种基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂及其制法和应用。该基于UGI反应合成的非天然肽类新型IDH1抑制剂可与IDH1突变的蛋白结合，抑制IDH1突变酶的活性，减少细胞内2-HG的生成，用于治疗肿瘤和/或其他疾病。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)的关键性限速酶。同源的IDH1和IDH2分别位于细胞质的过氧化物酶体和线粒体中，结构相似，均依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADP⁺)。异柠檬酸脱氢酶的三个精氨酸残基发生的点突变(IDH1/R132、IDH2/R140和IDH2/R172)可导致低度胶质瘤、继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)和软骨肉瘤等的发生。其中，IDH1的132位精氨酸突变在胶质瘤中很常见(高达70％的继发性胶质瘤)。在AML病例中，10.9％的患者发现IDH1突变，12.1％的患者发现IDH2突变。

IDH1和IDH2的点突变使该酶具有催化NADPH依赖性的α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(2-HG)的新功能。2-HG已被证明是许多α-KG依赖的双加氧酶的抑制剂，包括引起广泛的组蛋白高甲基化的组蛋白脱甲基酶。组蛋白的甲基化状态会抑制细胞分化，而分化的缺乏是癌细胞的重要标志。在肿瘤细胞中观察到高浓度的2-HG，表明2-HG通过诱导表观遗传学变化促进癌症的发生。同时，2-HG还通过激活参与缺氧诱导信号通路的α-酮戊二酸依赖性HIF脯氨酸4-羟化酶(EGLN)来促进肿瘤基因转化。研究发现，IDH1突变体诱导的细胞内α-KG水平降低，导致HIF-1α在细胞内积累，从而诱导血管生成，介导肿瘤细胞的逃逸和转移(参考文献：Y.Dong,G.DIMOPOULOS,Glioma-derived mutations in IDH1 dominantlyinhibit IDH1catalytic activity and induce HIF-1a,J Biol Chem.284(15)(2009)9835–9844.)。

FDA于2018年批准了Agios Pharmaceuticals的Ivosidenib(AG-120)，用于治疗IDH1突变的复发/难治性AML(R/R AML)，而该AG-120制备方法繁琐，成本高，所用的原料均不能市场直接购买获得，需要多步合成制备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供了一种基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂及其制法和应用，本发明通过设计并合成了一系列线性非天然肽类似物作为AG-120的类似物，用环己基代替了末端位置不可接触的二氟化环丁基，而焦谷氨酸部分则由丙氨酸代替，作为强效的突变IDH1抑制剂，可以靶向IDH1突变酶的非天然肽类IDH1抑制剂，为IDH1突变介导肿瘤和/或其他疾病提供非常有潜力的治疗方案。

本发明提供了如以下通式I所示的基于UGI反应合成的非天然肽类IDH1抑制剂，或其药学上可接受的盐、水合物或前药：